Le traitement systémique du cancer comprend la chimiothérapie (c'est-à-dire, la chimiothérapie conventionnelle ou cytotoxique), l'hormonothérapie, les traitements ciblés et l'immunothérapie (voir aussi Revue générale du traitement des cancers). Le nombre de thérapies anticancéreuses disponibles augmente rapidement. Le National Cancer Institute entretient une liste à jour des médicaments pour traiter le cancer. La liste fournit un bref résumé des utilisations de chaque médicament et des liens vers des informations supplémentaires.
Le médicament idéal ne viserait que les cellules cancéreuses et n'aurait pas d'effets indésirables sur les cellules normales. Bien que les médicaments chimiothérapiques plus anciens soient souvent toxiques pour les cellules normales, les progrès de la génétique et de la biologie cellulaire et moléculaire ont conduit à la mise au point de médicaments plus sélectifs.
La plupart des médicaments anticancéreux sont administrés par voie systémique, habituellement par voie intraveineuse ou sous-cutanée, mais certains sont administrés par voie orale. Des doses fréquentes pendant des périodes prolongées peuvent nécessiter des dispositifs d'accès implantés par voie intraveineuse.
La résistance aux thérapies anticancéreuse est fréquente. Les mécanismes comprennent
Surexpression de gènes cibles
Mutation de gènes cibles
Développement de voies alternatives métabolisme des médicaments
Inactivation des médicaments par les cellules cancéreuses
Apoptose défectueuse dans les cellules cancéreuses
Perte des récepteurs hormonaux
Pour la chimiothérapie, l'un des mécanismes de résistance les mieux caractérisés est la surexpression de MDR1, un transporteur de la membrane cellulaire qui provoque l'efflux de certains agents (p. ex., vinca alcaloïdes tels que [vinblastine, vincristine], taxanes [tels que, paclitaxel, docétaxel], et anthracyclines telles que la daunorubicine, la doxorubicine]) (1).
Référence générale
1. Bossennec M, Di Roio A, Caux C, Ménétrier-Caux C: MDR1 in immunity: friend or foe? Oncoimmunology 7(12):e1499388, 2018. doi:10.1080/2162402X.2018.1499388
Chimiothérapie
Les agents de chimiothérapie cytotoxiques sont classés comme suit (1)
Les agents alkylants (dont les nitrosourées), qui endommagent l'ADN (p. ex., busulfan, chlorambucil, cisplatine)
Les antimétabolites, qui bloquent l'ADN (p. ex., azacitidine, fluorouracile, méthotrexate)
Antibiotiques antitumoraux (dont les anthracyclines), qui perturbent l'ADN (p. ex., bléomycine, daunorubicine, doxorubicine)
Les inhibiteurs mitotiques, qui perturbent la division cellulaire (p. ex., docétaxel, paclitaxel, vincristine)
Les inhibiteurs de la topoisomérase, qui arrêtent l'activité des enzymes des cellules cancéreuses (p. ex., étoposide, irinotécan)
Autres agents de chimiothérapie qui ne rentrent pas dans des catégories spécifiques (p. ex., asparaginase)
Les médicaments cytotoxiques lèsent l'ADN et tuent de nombreuses cellules normales ainsi que des cellules cancéreuses. Les antimétabolites, tels que le fluorouracile ou le méthotrexate, sont spécifiques du cycle cellulaire et il existe une relation non-linéaire entre la dose administrée et la réponse. En revanche, d'autres médicaments (p. ex., les agents alkylants également appelés agents de réticulation de l'ADN) ont une relation dose-réponse linéaire, tuant plus de cellules cancéreuses à des doses plus élevées. À fortes doses, les agents alkylants lèsent la moelle osseuse.
La monochimiothérapie permet la guérison de certains cancers (p. ex., choriocarcinome, leucémie à tricholeucocytes). Le recours à une association de plusieurs médicaments ayant des mécanismes d'action et des niveaux de toxicité différents est plus fréquent; il permet d'augmenter l'efficacité, de diminuer la toxicité dépendante de la dose et la probabilité de chimiorésistance. Ces protocoles entraînent des taux de guérison importants (p. ex., dans les leucémie aiguë, les cancers du testicule, les lymphomes et, moins fréquemment, dans les cancers solides tels que les cancers du poumon et du nasopharynx). Ces polychimiothérapies sont habituellement administrées par cycles répétés. L'intervalle entre chaque cycle doit être le plus court possible et permettre la récupération des tissus sains. La perfusion continue peut accroître la destruction tumorale avec des médicaments spécifiques du cycle cellulaire (p. ex., fluorouracile).
Pour chaque patient, la probabilité d'effets indésirables doit être mise en balance avec la probabilité du bénéfice. La fonction de l'organe terminal doit être évaluée avant d'administrer une chimiothérapie présentant des toxicités spécifiques. La modification de la posologie ou l'arrêt définitif de certains médicaments peut s'avérer nécessaire en cas de pneumopathie (p. ex., bléomycine), d'insuffisance rénale (p. ex., méthotrexate), d'insuffisance hépatique (p. ex., taxanes) ou de maladie cardiaque (daunorubicine, cyclophosphamide).
En dépit de ces précautions, des effets indésirables sont souvent dus à une chimiothérapie cytotoxique. Les tissus normaux le plus souvent touchés sont ceux qui ont le turnover intrinsèque le plus élevé: la moelle osseuse, les follicules pileux, et l'épithélium gastro-intestinal.
Une imagerie (TDM, IRM ou PET) est réalisée après 2 ou 3 cycles afin d'évaluer la réponse. Le traitement se poursuit chez les patients dont le cancer répond à la chimiothérapie et chez les patients présentant une maladie stable. Chez les patients dont le cancer progresse, le protocole est souvent modifié ou arrêté.
Référence pour la chimiothérapie
1. National Cancer Institute: Major Categories of Chemotherapy Agents. SEER Training Modules. December 21, 2023.
Traitement endocrinien (hormonal)
Le traitement endocrinien utilise des agonistes ou des antagonistes, généralement pour diminuer le taux sérique d'une hormone spécifique, pour traiter, pour prévenir la récidive ou parfois pour prévenir le développement d'un cancer. Il peut être utilisé seul ou associé à d'autres thérapies.
Le traitement endocrinien est particulièrement utile dans les cancers du sein à récepteurs des œstrogènes positifs et dans le cancer de la prostate, qui se développe en réponse aux androgènes. D'autres cancers à récepteurs hormonaux, tels que les cancers de l'endomètre ou certains types histologiques de cancer de l'ovaire (p. ex., séreux de bas grade), sont parfois traités par un traitement endocrinien.
Plusieurs classes de médicaments avec des mécanismes différents sont utilisés comme traitement endocrinien dans le traitement du cancer. La plupart des traitements endocriniens diminuent les taux hormonaux. Une exception est l'utilisation de progestatifs dans le cancer avancé de l'endomètre.
Les traitements endocriniens qui diminuent les taux d'œstrogènes comprennent:
Inhibiteurs de l'aromatase (p. ex., létrozole, anastrozole, exémestane): empêchent la conversion des androgènes en œstrogènes en inhibant l'enzyme aromatase
Modulateurs sélectifs des récepteurs des œstrogènes (SERM; p. ex., tamoxifène, torémifène, raloxifène): se lient de façon compétitive aux récepteurs des œstrogènes dans le tissu malin cible (p. ex., le sein); ils agissent généralement comme un agoniste des récepteurs des œstrogènes dans d'autres tissus particuliers (p. ex., le tamoxifène est un agoniste du récepteur des œstrogènes dans l'endomètre)
Régulateurs sélectifs des récepteurs des œstrogènes (SERDs; p. ex., fulvestrant): se lient de façon compétitive aux récepteurs des œstrogènes dans tous les tissus par liaison compétitive et régulation négative du récepteur des œstrogènes
En outre, certaines femmes préménopausées atteintes d'un cancer du sein à récepteurs œstrogéniques positifs sont traitées par suppression ovarienne par des agonistes (GnRH) (p. ex., leuprolide) ou des antagonistes (p. ex., elagolix) de la gonadotropin-releasing hormone. Ceci n'est pas utilisé comme traitement endocrinien direct, mais plutôt pour induire un état de ménopause et permettre l'utilisation d'inhibiteurs de l'aromatase.
Les traitements endocriniens qui diminuent les taux d'androgènes comprennent:
Antagonistes et agonistes de la GnRH: diminution de la sécrétion de GnRH (les agonistes augmentent initialement, mais diminuent ensuite, la sécrétion), entraînant une diminution de l'hormone lutéinisante et de l'hormone folliculo-stimulante et une diminution ultérieure de la production de testostérone
Antiandrogènes (p. ex., flutamide, enzalutamide): ils se lient de façon compétitive aux récepteurs des androgènes
Les traitements endocriniens qui diminuent les taux hormonaux provoquent des symptômes qui sont liés à la carence hormonale, dont des bouffées de chaleur. Les antagonistes des androgènes induisent également un syndrome métabolique qui augmente le risque de diabète et de maladie cardiaque.
Immunothérapie
L'immunothérapie (voir aussi Immunothérapie du cancer) est divisée en 2 formes:
Actif: le traitement est médié par l'immunité active et vise à provoquer ou amplifier la réponse immunitaire anticancéreuse du patient
Adoptive: le traitement repose sur l'immunité passive et consiste à administrer des anticorps ou des cellules anticancéreuses
L'immunothérapie active peut impliquer des vaccins, des lymphocytes T modifiés provenant du patient (p. ex., des CAR-T [chimeric antigen receptor T cells]), ou certains types d'anticorps monoclonal qui activent le système immunitaire du patient contre le cancer (p. ex., inhibiteurs de point de contrôle [chec point inhibitors]). Un autre exemple d'immunothérapie active est l'instillation de bacille de Calmette – Guérin (BCG) dans la vessie des patients qui ont un cancer de la vessie.
L'immunothérapie adoptive consiste souvent à administrer des anticorps monoclonaux produits en laboratoire ou à administrer des lymphocytes T modifiés ou des cellules natural-killer (NK) d'une personne en bonne santé à une personne atteinte de cancer. Parfois, ces cellules sont génétiquement modifiées par l'insertion d'un CAR (chimeric antigen receptor) anticancéreux. D'autres formes d'immunothérapie adoptive comprennent les lymphokines et les cytokines telles que les interférons et les interleukines. Ces petits peptides de signalisation facilitent l'interaction entre les cellules impliquées dans la réponse immunitaire, mais sont moins largement utilisés dans le traitement du cancer.
Vaccins
Les vaccins conçus pour déclencher ou renforcer la réponse du système immunitaire aux cellules cancéreuses ont été largement étudiés et ont généralement apporté peu de bénéfices thérapeutiques. Cependant, le sipuleucel-T, un vaccin dérivé de cellules dendritiques autologues est disponible pour le traitement du cancer de la prostate et le BCG est utilisé dans le traitement du cancer superficiel de la vessie.
Plus importants sont les vaccins conçus pour prévenir les cancers liés aux virus. Les exemples comprennent les vaccins contre le papillomavirus humain (HPV), qui peut prévenir les cancers cervicaux et anaux (et peut-être les cancers de la tête et du cou et des amygdales) et les vaccins contre le virus de l'hépatite B (HBV), qui peut prévenir le cancer du foie.
Cellules T modifiées
Dans cette technique, les lymphocytes T sont prélevés du sang d'un patient atteint de cancer, modifiés génétiquement pour reconnaître un antigène lié au cancer et réinjectés au patient. L'exemple le plus fréquent de cette stratégie sont les chimeric antigen receptor (CAR)-T-cells. Les cellules CAR-T sont un traitement efficace en cas de leucémie lymphoblastique aiguë, de lymphome à cellules B et de myélome multiple (1). Les thérapies CAR-T-cell comprennent tisagenlecleucel chez les jeunes patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique avancée, l'axicabtagene ciloleucel pour les lymphomes avancés le brexucabtagene autoleucel et le lisocabtagene maraleucel pour les lymphomes à cellules B et l'idecabtagene vicleucel et le ciltacabtagene dans le myélome multiple. Ils ne se sont pas encore démontrés efficaces dans les cancers solides.
Les techniques associées impliquent la culture des lymphocytes T extraits en culture et leur activation par exposition à la lymphokine interleukine-2 (IL-2). Comme alternative, les lymphocytes T peuvent être extraits de la tumeur du patient, mis en culture pour en créer une plus grande quantité, puis réinjectés.
Anticorps monoclonaux
Les anticorps monoclonaux sont largement utilisés pour traiter certains cancers. Les anticorps monoclonaux peuvent être dirigés contre des antigènes spécifiques du cancer ou surexprimés par les cellules cancéreuses. Ils peuvent également être dirigés vers des antigènes spécifiques de la lignée également présents sur les cellules normales.
Certains anticorps monoclonaux sont administrés directement; d'autres sont reliés à un radionucléide ou à une toxine. Ces anticorps liés sont appelés conjugués anticorps-médicaments (antibody-drug conjugates, ADC). Certains anticorps sont bi-spécifiques avec un récepteur dirigé contre un antigène lié au cancer et un autre contre un antigène situé sur les lymphocytes T. L'objectif est d'amener les lymphocytes T au contact du cancer pour l'éradiquer.
Le trastuzumab, un anticorps dirigé contre une protéine appelée ERBB2, est actif dans les cancers du sein qui expriment cet antigène. Les anticorps anti-CD19 et CD20, antigènes présents sur les lymphocytes B normaux (rituximab) sont utilisés pour traiter les lymphomes; les anticorps anti-CD30 (brentuximab vedotin) sont utilisés pour traiter le lymphome de Hodgkin et les anticorps anti-CD33 (gemtuzumab ozogamicine) sont utilisés pour traiter la leucémie myéloïde aiguë.
Plusieurs anticorps monoclonaux activent l'immunité anticancéreuse dormante ou bloquée (immunothérapie active) en se liant aux points de contrôle immunitaire, molécules impliquées dans l'inhibition naturelle des réponses immunitaires. Le blocage de cette inhibition libère la réponse immunitaire d'un patient inhibée par la tumeur. Les molécules cibles comprennent la cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4 (CTLA4), la protéine de mort cellulaire programmée 1 (Programmed cell death protein 1, PD1) et les ligands de mort cellulaire programmés 1 (programmed cell death ligands 1, PD-L1) et 2 (PD-L2). Les inhibiteurs de CTLA4 comprennent l'ipilimumab et le tremelimumab. Les bloqueurs de PD1 comprennent le cémiplimab, le dostarlimab, le nivolumab et le pembrolizumab et les bloqueurs de PD-1L comprennent l'atezolizumab, l'avelumab et le durvalumab. Ces médicaments sont utilisés pour traiter divers cancers solides, seuls ou associés à une chimiothérapie; ils ne sont généralement pas efficaces contre les cancers du sang et de la moelle osseuse.
Des anticorps monoclonaux anticancéreux ciblant 2 ou 3 antigènes ont été développés. Ces anticorps monoclonaux ciblent généralement les antigènes liés au cancer et les antigènes des lymphocytes T pour améliorer la capacité de destruction des cellules cancéreuses par les lymphocytes T. Le blinatumomab, qui cible le CD19 des cellules de la leucémie aiguë lymphoblastique et le CD3 sur les lymphocytes T, est un exemple.
Référence pour l'immunothérapie
1. Cappell KM, Kochenderfer JN. Long-term outcomes following CAR T cell therapy: what we know so far. Nat Rev Clin Oncol 2023;20(6):359-371. doi:10.1038/s41571-023-00754-1
Médicaments différenciants
Ces médicaments induisent la différenciation des cellules cancéreuses. L'acide tout-trans-rétinoïque et l'arsenic peuvent guérir la leucémie aiguë promyélocytaire. D'autres médicaments de cette classe comprennent les médicaments hypométhylants, tels que l'azacitidine et la décitabine, et les médicaments qui ciblent les mutations qui bloquent la différenciation. Les exemples comprennent l'énasidénib et l'ivosidénib, qui neutralisent les mutations de IDH2 et IDH1. Une autre approche utilise le venetoclax, qui inverse un blocage de différenciation causé par BCL2. Les médicaments de différenciation sont inefficaces dans la plupart des cancers.
Inhibiteurs de l'angiogenèse
Les cancers solides génèrent des facteurs de croissance, qui induisent la formation de nouveaux vaisseaux sanguins nécessaires à la croissance tumorale. Plusieurs médicaments inhibant ce processus sont actuellement disponibles. Le bevacizumab, un anticorps monoclonal qui se lie au vascular endothelial growth factor (VEGF), est efficace dans les cancers du rein et du côlon. Les inhibiteurs des récepteurs du VEGF, tels que le sorafenib et le sunitinib, sont également efficaces dans les cancers du rein et du foie.
Thérapies ciblées
La plupart des thérapies ciblées sont dirigées contre les voies de signalisation cellulaire médiées par les tyrosines kinases. Les meilleurs exemples sont les inhibiteurs de tyrosine kinase, dont l'imatinib, le dasatinib, le ponatinib, le bosutinib, l'asciminib, et le nilotinib, qui sont extrêmement efficaces dans la leucémie myéloïde chronique.
De nombreux cancers épithéliaux ont des mutations qui activent les voies de signalisation sans besoin d'une interaction récepteur-ligand, ce qui entraîne une prolifération continue des cellules cancéreuses. Ces gènes mutés comprennent ceux des récepteurs de facteurs de croissance et les protéines en aval qui transmettent des messages au noyau. Des exemples de telles thérapies ciblées comprennent l'erlotinib, le géfitinib et l'osimertinib, qui inhibent la voie de signalisation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR). Ces médicaments sont particulièrement utiles dans le cancer du poumon. Les inhibiteurs de PARP (Poly-adenosine diphosphate [ADP] ribose polymerase) sont utilisés pour traiter les cancers du sein et ovariens héréditaires et comprennent l'olaparib, le rucaparib, le niraparib et le talaparib. D'autres exemples comprennent les inhibiteurs non spécifiques de JAK1/2 ruxolitinib, fedratinib, pacritinib, et momelotinib, qui sont utilisés pour traiter les néoplasies myéloprolifératives et le sélinexor, qui inhibe le transport des protéines du noyau vers le cytoplasme, diminue la prolifération cellulaire et est efficace dans le myélome multiple.
Une autre orientation de la thérapie ciblée du cancer est d'utiliser des médicaments qui inhibent le produit du gène d'une mutation indépendamment du type de cancer. Des exemples sont des médicaments tels que le vémurafénib, le dabrafénib et l'encorafénib, qui inhibent la protéine produite par une mutation de BRAF. Cette mutation est fréquente dans le mélanome mais se produit également dans certaines leucémies. Un autre exemple est celui des médicaments qui inhibent les protéines anormales résultant de mutations de MEK, dont le trametinib, le cobimétinib et le binimétinib.
Thérapie génique
La thérapie de modification des gènes du cancer n'a pas été couronnée de succès jusqu'à présent, sauf le développement de cellules CAR-T (chimeric antigen receptor).
Modification (édition) génétique
La modification des gènes par CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeat)/Cas9 (CRISPR-associated protein 9) peut être utile dans certains cancers seule ou associée à d'autres traitements anticancéreux. Un exemple en biologie synthétique en est la modification de l'expression antigénique des cellules normales afin qu'elles ne sont pas tuées par les cellules CAR-T ou les anticorps monoclonaux bi-spécifiques. La thérapie génique par CRISPR/Cas9 est utilisée pour traiter la drépanocytose et la bêta-thalassémie dépendante de la transfusion, sévères.
Thérapie génique ciblée
Une thérapie génique ciblée se réfère aux thérapies dirigées contre un gène spécifique ou un produit génique considéré comme important dans la cause ou la progression d'un cancer plutôt que par le site anatomique (p. ex., le sein) ou même le type de cellule. Par exemple, les patients qui ont une mutation de BRAF peuvent recevoir un inhibiteur de BRAF, qu'ils soient atteints d'un mélanome ou d'une leucémie. Les cibles thérapeutiques sont généralement identifiées par analyse génétique du cancer du patient. Un exemple de thérapie ciblée est l'utilisation d'inhibiteurs de la tyrosine kinase (p. ex., l'imatinib, le dasatinib, le nilotinib) dans la leucémie myéloïde chronique, un cancer provoqué par une mutation (BCR:ABL1). Cependant, la plupart des cancers sont causés par 10 voire 100 mutations, ce qui rend cette approche beaucoup plus complexe.
Des médicaments dirigés contre la mutation FLT3 (midostaurine) et la mutation isocitrate déshydrogénase-2 (IDH2) (énasidénib) et IDH1 (ivosidenib) sont disponibles pour traiter certaines formes de leucémie myéloïde aiguë et de mastocytose systémique (midostaurine). Les autres médicaments qui ciblent les récepteurs de VEGF et EGFR sont principalement des petites molécules inhibitrices de kinases (p. ex., sorafenib, erlotinib, gefitinib, osimertinib, sunitinib, regorafenib).
Dans certaines pathologies hématologiques, telles que la polyglobulie essentielle et la myélofibrose associée à une néoplasie myéloproliférative, les inhibiteurs de JAK2 (ruxolitinib, fedratinib, pacritinib) sont utilisés.
Des médicaments dirigés contre la poly adenosine diphosphate (ADP) ribose polymerase (PARP) sont disponibles pour le cancer de l'ovaire avec BRCA muté, le cancer de la trompe de Fallope et le cancer du péritoine. Ces médicaments comprennent l'olaparib, le rucaparib et le niraparib. Les effets indésirables comprennent une toxicité médullaire (p. ex., infection, saignements), une fatigue, une diarrhée, des céphalées, des vertiges et des anomalies du foie et des reins.
Virus oncolytiques
Certains virus, appelés virus oncolytiques, semblent tuer sélectivement ou relativement sélectivement les cellules cancéreuses et/ou stimuler le système immunitaire à cibler les cellules cancéreuses. Le seul virus oncolytique disponible aux États-Unis est le talimogène laherparepvec, qui est injecté dans les mélanomes. Ce virus, un herpesvirus modifié, est conçu pour produire une protéine qui stimule une réponse anticancéreuse à médiation immunitaire et pour exprimer une protéine qui a des effets similaires. Le virus étant génétiquement modifié, il pourrait être considéré comme une forme indirecte de thérapie génique.
Plus d'information
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National Cancer Institute's up-to-date list of agents used to treat cancer
