L'hémochromatose héréditaire est une maladie héréditaire caractérisée par une accumulation excessive de fer (Fe) induisant des lésions tissulaires. Les manifestations peuvent comprendre des symptômes systémiques, des troubles hépatiques, une cardiomyopathie, un diabète, des troubles de l'érection et une arthropathie. Le diagnostic repose sur des taux sériques élevés de ferritine, de fer et de transferrine et il est confirmé par l'analyse du gène. Le traitement comprend habituellement des saignées régulières.
Ressources liées au sujet
(Voir aussi Revue générale des surcharges en fer.)
Étiologie de l'hémochromatose héréditaire
Il existe 4 types d'hémochromatose héréditaire (types 1 à 4), en fonction du gène muté (1).
Type 1: mutations du gène HFE (human homeostatic iron regulator)
Type 2A et 2B (hémochromatose juvénile): mutations des gènes HJV (type 2A, hemojuvelin BMP co-receptor) et HAMP (type 2B, hepcidin antimicrobial peptide)
Type 3: mutations du gène TFR2 (transferrin receptor 2)
Types 4A et 4B (maladie de la ferroportine) : mutations du gène SLC40A1 (solute carrier family 40 member 1) dans les types 4A (diminution de la fonction d’exportation de la ferroportine) et 4B (résistance de la ferroportine à l’hepcidine)
D'autres troubles génétiques beaucoup plus rares peuvent provoquer une surcharge hépatique en fer, mais le tableau clinique est habituellement dominé par des symptômes et des signes d'insuffisance d'autres organes (p. ex., anémie dans l'hypotransferrinémie ou l'atransferrinémie, ou des défauts neurologiques dans l'acéruloplasminémie).
Bien que ces types varient considérablement en âge d'apparition, les conséquences cliniques de la surcharge en fer sont les mêmes dans tous les types (2).
Hémochromatose héréditaire type 1
Le type 1a est l'hémochromatose héréditaire classique, également appelée hémochromatose liée à l'HFE. Plus de 80% des cas sont provoqués par la mutation homozygote C282Y. Le type 1a est plus fréquent chez l'homme. L'hémochromatose de type 1b est causée par des mutations hétérozygotes du composé C282Y/H63D et entraîne une surcharge cliniquement significative en fer chez seulement 0,5 à 2% des sujets atteints. Les mutations homozygotes H63D ou S65C ne provoquent pas de surcharge en fer cliniquement significative, mais peuvent se manifester cliniquement par une élévation de la ferritine sérique, du fer sérique et de la saturation de la transferrine. La maladie est autosomique récessive, avec une fréquence des homozygotes de 1:200 et une fréquence des hétérozygotes de 1:8 chez les Européens du Nord. Les mutations C282Y et H63D sont rares chez les personnes d'origine africaine et rares chez les personnes d'origine asiatique. Parmi les patients présentant des signes d'hémochromatose clinique, 83% sont homozygotes. Cependant, pour des raisons inconnues, la maladie phénotypique (clinique) est beaucoup moins fréquente que celle prédite par la fréquence du gène (c'est-à-dire, de nombreuses personnes homozygotes ne manifestent aucun trouble) (1).
Hémochromatose héréditaire type 2 (hémochromatose juvénile)
L'hémochromatose héréditaire de type 2 est une maladie autosomique récessive rare causée par des mutations du gène HJV qui affectent la protéine de transcription hémojuvéline (type 2A), ou des mutations du gène HAMP qui code directement l'hepcidine, une hormone peptidique fabriquée par le foie et impliquée dans l'homéostasie du fer (type 2B). Elle se manifeste souvent chez les adolescents.
Hémochromatose héréditaire de type 3 (hémochromatose par mutation du récepteur de la transferrine 2 [TFR2])
Les mutations des récepteurs 2 de la transferrine (TFR2), un gène qui code une protéine qui semble contrôler la saturation de la transferrine, peuvent provoquer une forme rare autosomique récessive de l'hémochromatose.
Hémochromatose héréditaire type 4 (maladie de la ferroportine)
L'hémochromatose héréditaire de type 4 se manifeste principalement chez les Européens du sud. Elle résulte d'une mutation autosomique dominante du gène SLC40A1 et affecte la capacité de la ferroportine, une protéine de transport du fer, à lier l'hepcidine. Dans la maladie de type 4A, la production d'hepcidine est normale, mais la fonction d'exportation de la ferroportine est réduite, ce qui induit une rétention intracellulaire du fer et des taux plasmatiques bas de fer, une saturation normale ou basse de la transferrine et des taux sériques élevés de ferritine. Dans la maladie de type 4B, la ferroportine est résistante à l'hepcidine, ce qui entraîne une surcharge en fer, car la ferroportine ne répond pas aux effets régulateurs de l'hepcidine, provoquant un excès d'exportation de fer des cellules vers le plasma. La maladie de type 4A se manifeste habituellement chez l'adulte de > 40 ans et entraîne des lésions limitées des organes alors que la maladie de type 4B peut se présenter à tout âge et comporte un risque plus élevé de lésions des organes.
Le déficit en transferrine (hypotransferrinémie ou atransferrinémie) et le déficit en céruloplasmine (acéruloplasminémie)
Dans le déficit en transferrine, le fer absorbé, qui pénètre dans le système porte sous forme de fer non fixé à la transferrine, se dépose dans le foie. Du fait de la carence en transferrine, le transfert du fer sur les sites de production des globules rouges est réduit.
Dans le déficit en céruléoplasmine, la carence en ferroxydase entraîne un défaut de conversion du fer ferreux Fe2+ en fer ferrique Fe3+; cette transformation est nécessaire à la liaison du fer avec la transferrine. Cette transferrine anormale perturbe le transfert du fer des réserves intracellulaires vers le transport plasmatique, induisant une accumulation de fer dans les tissus.
Références pour l'étiologie
1. Kowdley KV, Brown KE, Ahn J, Sundaram V: ACG Clinical Guideline: Hereditary Hemochromatosis [published correction appears in Am J Gastroenterol. 2019 Dec;114(12):1927. doi: 10.14309/ajg.0000000000000469]. Am J Gastroenterol 114(8):1202–1218, 2019. doi:10.14309/ajg.0000000000000315
2. Pietrangelo A: Hereditary hemochromatosis: Pathogenesis, diagnosis, and treatment. Gastroenterology 139:393–408, 2010. doi:10.1053/j.gastro.2010.06.013
Physiopathologie de l'hémochromatose héréditaire
La quantité totale normale de fer de l'organisme est d'environ 2,5 g chez la femme et de 3,5 g chez l'homme. Comme les symptômes peuvent être retardés jusqu'à ce que l'accumulation de fer soit trop importante (p. ex., > 10 à 20 g), l'hémochromatose peut ne pas être reconnue jusqu'à un âge avancé, même s'il s'agit d'une anomalie héréditaire. Chez la femme, les manifestations cliniques sont rares avant la ménopause car les pertes de fer dues aux menstruations (et parfois lors des grossesses et des accouchements) compensent l'accumulation de fer.
Le mécanisme de la surcharge en fer dans l'hémochromatose liée à l'HFE et non liée à l'HFE consiste en une augmentation de l'absorption du fer par le tractus digestif, ce qui entraîne des dépôts chroniques de fer dans les tissus. L'hepcidine, un polypeptide synthétisé par le foie récemment identifié, est un mécanisme majeur de régulation de l'absorption du fer. L'hepcidine est normalement régulée à la hausse lorsque les réserves en fer sont élevées et, par son effet inhibiteur sur la ferroportine (qui participe à l'absorption du fer), elle empêche l'absorption excessive du fer et l'excès de stockage chez les sujets normaux. Les hémochromatoses types 1 à 4 ont la même base pathogénique (p. ex., le défaut de synthèse ou d'activité de l'hepcidine), et les caractéristiques cliniques clés.
En général, les lésions tissulaires semblent résulter de radicaux hydroxyles libres réactifs générés lors du dépôt de fer dans les tissus qui catalyse leur formation. D'autres mécanismes peuvent affecter des organes particuliers (p. ex., hyperpigmentation de la peau pouvant résulter de l'accumulation de mélanine ainsi que de fer). Dans le foie, la péroxydation des lipides associée au fer induit une apoptose des hépatocytes, qui stimule l'activation des cellules de Kupffer et la libération de cytokines pro-inflammatoires. Ces cytokines activent les cellules stellaires hépatiques qui produisent du collagène, entraînant une fibrose hépatique et un risque de carcinome hépatocellulaire.
Symptomatologie de l'hémochromatose héréditaire
Les conséquences cliniques de la surcharge en fer tendent à être les mêmes quelles que soient l'étiologie et la physiopathologie de la surcharge.
Historiquement, les spécialistes estiment que les symptômes ne se développent pas tant qu'aucune lésion d'organe importante n'est survenue. Cependant, les lésions organiques s'installent de manière lente et subtile, mais la fatigue et la symptomatologie systémique non spécifique se manifeste souvent précocement. Par exemple, un trouble hépatique peut se manifester insidieusement par de la fatigue, des douleurs abdominales de l'hypochondre droit et une hépatomégalie. Les anomalies de laboratoire de la surcharge en fer et de l'hépatite précèdent généralement les symptômes.
Dans l'hémochromatose héréditaire type 1 (HFE), les symptômes sont liés aux organes possédant les plus importantes réserves de fer (voir tableau Manifestations fréquentes de l'hémochromatose héréditaires). Dans le sexe masculin, les symptômes initiaux peuvent être un hypogonadisme et des troubles de l'érection provoqués par les dépôts de fer dans les gonades. Une intolérance au glucose ou un diabète sucré est une autre présentation initiale fréquente (« diabète bronzé »). Certains patients ont une présentation sous forme d'une hypothyroïdie.
L'atteinte hépatique est la complication la plus fréquente qui peut évoluer vers la cirrhose; 20 à 30% des patients atteints de cirrhose développent un carcinome hépatocellulaire. Les maladies du foie sont la cause la plus fréquente de la mort. Des enzymes hépatiques élevées sont l'une des anomalies biologiques les plus fréquentes en cas d'hémochromatose de type 1.
La cardiomyopathie avec insuffisance cardiaque est la deuxième complication mortelle la plus fréquente. L'hyperpigmentation ("diabète bronzé") et la porphyrie cutanée tardive sont fréquentes, de même que l'arthropathie symptomatique, en particulier au niveau des mains provoquant des signes rx similaires à ceux de l'arthrose et de la maladie par dépôt de pyrophosphate de calcium (avec chondrocalcinose). Les deuxième et troisième articulations métacarpophalangiennes sont le plus souvent touchées.
Dans la maladie de type 2, la symptomatologie comprend une hépatomégalie progressive et un hypogonadisme hypogonadotrope. Les manifestations cliniques sont similaires dans le type 2A (mutation génétique HJV) et le type 2B (mutation génétique HAMP).
Dans la maladie de type 3, la symptomatologie est similaire à celle de l'hémochromatose héréditaire de type 1 (HFE).
Clinical Photography/SCIENCE PHOTO LIBRARY
La maladie de type 4A se manifeste au cours de la première décennie de la vie par une augmentation de la ferritinémie avec une saturation de la transferrine basse ou normale; la saturation progressive de la transferrine se produit lorsque les patients ont entre 20 et 30 ans. Les manifestations cliniques sont plus frustes que dans la maladie de type 1 avec une maladie hépatique peu sévère et, paradoxalement, une anémie discrète. La maladie de type 4B peut se manifester à tout âge et comporte un risque plus élevé de lésions des organes par rapport au type 4A.
Manifestations fréquentes de l'hémochromatose héréditaire
Manifestation | Prévalence (approximative) |
|---|---|
Symptômes systémiques (p. ex., faiblesse, léthargie) | 75% |
Résultats anormaux du bilan hépatique | 75% |
Hyperpigmentation cutanée | 70% |
50% | |
Arthropathie | 45% |
45% (des hommes) | |
15% |
Diagnostic de l'hémochromatose héréditaire
Ferritine sérique, fer sérique à jeun et saturation de la transferrine
Tests génétiques
Parfois, biopsie hépatique
La symptomatologie peut être non spécifique, subtile et d'apparition progressive, de telle sorte que la suspicion doit être forte. Une hémochromatose héréditaire doit être suspectée lorsque des symptômes typiques, en particulier lorsqu'ils sont associés, demeurent inexpliqués après un examen standard. Les antécédents familiaux d'hémochromatose, de cirrhose ou de carcinome hépatocellulaire sont des indices plus spécifiques. Tous les patients atteints d'une maladie hépatique chronique doivent être évalués pour une surcharge en fer.
La mesure de la ferritine sérique est le test initial le plus simple et le plus direct. Des taux élevés (> 200 ng/mL [> 200 mcg/L] chez la femme ou > 250 ng/mL [> 250 mcg/L] chez l'homme) sont habituellement observés dans les hémochromatoses héréditaires mais peuvent résulter d'autres anomalies, telles que des troubles hépatiques inflammatoires (p. ex., hépatite virale chronique, stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique, maladie hépatique liée à l'alcool), cancer, certains troubles inflammatoires systémiques (p. ex., polyarthrite rhumatoïde, maladie de Still de l'adulte, lymphohistiocytose hémophagocytaire, syndrome d'activation macrophagique), infection grave par le COVID-19, ou obésité. D'autres tests sont effectués si le taux de ferritine est anormal; ils comprennent le dosage du fer sérique à jeun (habituellement > 300 mg/dL [> 53,7 micromoles/L]) et la mesure de la capacité de liaison du fer (saturation de la transferrine; les taux sont habituellement > 50%). Une saturation de la transferrine < 45% a une valeur prédictive négative de 97% pour la surcharge en fer.
Bien que la plupart des types d'hémochromatose héréditaire entraînent des taux de saturation de la transferrine élevés, la maladie de type 4A est caractérisée par des taux de saturation de la transferrine normaux ou bas. Dans la maladie de type 4A, il existe une production normale d'hepcidine mais une diminution de la fonction d'exportation de la ferroportine, ce qui induit une rétention intracellulaire du fer et donc des taux plasmatiques bas du fer.
Dans la maladie de type 2, la ferritinémie est > 1000 ng/mL (> 1000 mcg/L), et la saturation de la transferrine > 90%.
Dans les types 3 et 4, les taux de ferritine sont augmentés, généralement > 300 ng/mL chez l'homme et > 200 ng/mL chez la femme.
En cas de carence en transferrine ou de déficit en céruléoplasmine, les dosages de la transferrine (c'est-à-dire, de la capacité de liaison du fer) et de la céruléoplasmine sériques sont très bas ou indétectables.
L'analyse génomique permet le diagnostic d'hémochromatose héréditaire causée par des mutations du gène HFE. Environ 70% des patients porteurs des mutations homozygotes C282Y du gène HFE ont un taux élevé de ferritine, mais seulement environ 10% de ces patients ont des signes de dysfonctionnement organique. La surcharge en fer cliniquement significative est encore moins fréquente chez les patients présentant des mutations hétérozygotes du gène HFE (c'est-à-dire, C282Y/H63D). Les hémochromatoses types 2 et 4 sont suspectées dans des cas moins fréquents où la ferritine et les examens sanguins concernant le fer indiquent une surcharge en fer et que le test génétique est négatif pour la mutation du gène HFE, en particulier chez les patients jeunes (voir tableau Diagnostic de l'hémochromatose héréditaire). La confirmation de ces diagnostics par des tests génétiques n'est pas disponible en routine.
Lorsque le diagnostic est confirmé, le foie doit être testé à la recherche d'une fibrose et d'une cirrhose. Jusqu'à 80% des patients qui ont une cirrhose et une mutation C282Y homozygote auront une ferritine > 1000 ng/mL (> 1000 mcg/L), une ASAT (aspartate transaminase) et une ALT (alanine transaminase) élevées et une numération plaquettaire < 200 x 103/mcL (< 200 × 109/L). La cirrhose affecte le pronostic, lorsque la ferritine est > 1000 ng/mL, une biopsie hépatique est donc souvent pratiquée et la teneur en fer des tissus mesurée (lorsque cela est possible). La biopsie du foie est également recommandée en cas de signes sérologiques de surcharge en fer malgré un bilan génétique négatif. L'élastographie par résonance magnétique (MRE) sans contraste, une alternative non invasive permettant d'estimer la teneur en fer hépatique et la fibrose hépatique, devient de plus en plus précise (1).
Le dépistage est nécessaire chez les parents au 1er degré des sujets qui ont une hémochromatose héréditaire en mesurant les taux de ferritine sérique et par la recherche des mutations des gènes C282Y et H63D du gène HFE.
Diagnostic de l'hémochromatose héréditaire
Trouble | Anomalie génétique | Taux de ferritine (ng/mL [mcg/L]) | Saturation de la transferrine (%) | Signes cliniques |
|---|---|---|---|---|
Hémochromatose héréditaire type 1 | HFE | Élevé | Élevé | Apparition à l'âge adulte, lésions hépatiques et arthrite |
Hémochromatose héréditaire type 2 | HJV ou HAMP | Élevé | Élevé | Début précoce (< 30 ans), anomalies cardiaques et endocriniennes |
Hémochromatose héréditaire type 3 | TRF | Élevé | Élevé | Très rare, similaire au type 1 mais de début plus précoce |
Hémochromatose héréditaire de type 4 | SLC40A1 | Élevé | Basse/normale | Apparition à l'âge adulte, augmentation du fer splénique |
Data from Girelli D, Busti F, Brissot P, Cabantchik I, Muckenthaler MU, Porto G. Hemochromatosis classification: update and recommendations by the BIOIRON Society. Blood 2022;139(20):3018-3029. doi:10.1182/blood.2021011338 | ||||
Référence pour le diagnostic
1. Kowdley KV, Brown KE, Ahn J, Sundaram V: ACG Clinical Guideline: Hereditary Hemochromatosis [published correction appears in Am J Gastroenterol. 2019 Dec;114(12):1927. doi: 10.14309/ajg.0000000000000469]. Am J Gastroenterol 114(8):1202–1218, 2019. doi:10.14309/ajg.0000000000000315
Traitement de l'hémochromatose héréditaire
Saignée
Le traitement est indiqué en cas de manifestations cliniques, de niveaux élevés de ferritine sérique (en particulier > 1000 ng/mL [> 1000 mcg/L]), ou lorsque la saturation de la transferrine > 45% est élevée (1). Les patients asymptomatiques n'ont besoin que de bilans cliniques périodiques (p. ex., annuels) et de la mesure du fer sérique, de la ferritine sérique, de la saturation de la transferrine et des enzymes hépatiques.
Dans la plupart des cas, la saignée est la méthode la plus simple pour éliminer l'excès de fer. Elle retarde la progression de la fibrose vers la cirrhose, parfois même inverse les modifications cirrhotiques et prolonge la survie, mais elle ne prévient pas le carcinome hépatocellulaire. Environ 500 mL de sang (environ 250 mg de fer) sont prélevés chaque semaine ou toutes les deux semaines jusqu'à ce que les taux de ferritine sérique atteignent 50 à 100 ng/mL (50 à 100 mcg/L). Une saignée hebdomadaire ou bihebdomadaire peut être nécessaire pendant plusieurs mois (p. ex., si 250 mg de fer sont prélevés par semaine, 40 semaines seront nécessaires pour éliminer 10 g de fer). Quand les taux de fer sont normaux, les phlébotomies peuvent être intermittentes afin de maintenir la ferritine entre 50 et 100 ng/mL.
Le diabète sucré, les troubles cardiaques, les troubles de l'érection et les autres manifestations secondaires sont traités de façon symptomatique. Chez les patients qui ont une fibrose avancée ou une cirrhose due à une surcharge en fer, un carcinome hépatocellulaire doit être recherché tous les 6 mois par une échographie du foie et des biomarqueurs sériques tels que l'alpha-fœtoprotéine.
Les patients doivent suivre un régime alimentaire équilibré; il n'est pas nécessaire de restreindre la consommation d'aliments contenant du fer (p. ex., viande rouge, foie). L'alcool doit être consommé avec modération parce qu'il peut accroître l'absorption du fer et, en grandes quantités, il augmente le risque de cirrhose. Les suppléments de vitamine C doivent être évités car ils augmentent l'absorption du fer dans le duodénum.
Chez les patients qui ont une maladie de type 4, la tolérance à la saignée importante est mauvaise; la surveillance très régulière du taux d'hémoglobine et de la saturation de la transferrine est nécessaire.
Le traitement de la carence en transferrine et de la carence en céruléoplasmine sont expérimentaux; p. ex., des chélateurs du fer peuvent être mieux tolérés que la saignée parce que les patients présentent généralement une anémie.
Référence pour le traitement
1. Kowdley KV, Brown KE, Ahn J, Sundaram V: ACG Clinical Guideline: Hereditary Hemochromatosis [published correction appears in Am J Gastroenterol. 2019 Dec;114(12):1927. doi: 10.14309/ajg.0000000000000469]. Am J Gastroenterol 114(8):1202–1218, 2019. doi:10.14309/ajg.0000000000000315
Points clés
Il y a 4 types d'hémochromatose héréditaire, qui sont tous liés à des mutations qui nuisent à la capacité de l'organisme d'inhiber l'absorption de fer lorsque les réserves en fer sont excessives.
Les effets de la surcharge en fer sont similaires dans tous les types et comprennent une maladie hépatique (menant à la cirrhose), une pigmentation de la peau, un diabète, une arthropathie, un hypogonadisme et parfois une insuffisance cardiaque.
Diagnostiquer en mesurant le taux de ferritine sérique; si elle est élevée, confirmer en démontrant l'augmentation du fer sérique et de la saturation de la transferrine et par un test génétique.
Une fois le diagnostic établi, le degré de fibrose hépatique doit être évalué par une biopsie ou une imagerie hépatique non invasive telle qu'une IRM avec élastographie IRM pour déterminer le pronostic.
Traiter par la saignée et la modération de la consommation d'alcool.
Envisager des tests génétiques et un dépistage des parents au premier degré.
