Le syndrome hémolytique et urémique est un trouble aigu fulminant caractérisé par une thrombopénie, une anémie hémolytique microangiopathique et une lésion rénale aiguë. Le syndrome hémolytique-urémique survient habituellement chez l'enfant à la suite d'une infection, généralement par des bactéries produisant des toxines Shiga (p. ex., Escherichia coli O157:H7), mais peut également survenir chez l'adulte. Le diagnostic requiert la mise en évidence d'anomalies biologiques caractéristiques, dont une anémie hémolytique à test direct de l'antiglobuline négatif. Le traitement consiste en des soins de support (parfois une hémodialyse); l'éculizumab ou le ravulizumab sont rarement indiqués.
(Voir aussi Revue générale des troubles plaquettaires.)
Physiopathologie du syndrome hémolytique-urémique
Un syndrome hémolytique et urémique, tel qu'un purpura thrombotique thrombopénique thrombotique, implique la destruction non immunologique des plaquettes. Les lésions endothéliales sont fréquentes. Des chaînes de plaquettes et de fibrine se déposent dans de multiples petits vaisseaux, ce qui endommage les plaquettes et les globules rouges circulants, provoquant une thrombopénie et une anémie (anémie hémolytique microangiopathique). Les plaquettes sont également consommées dans de multiples petits thrombi, contribuant ainsi à la thrombopénie.
De multiples organes développent des thrombi composés de plaquettes et de facteur de von Willebrand localisés principalement aux jonctions artériolocapillaires, décrits comme une microangiopathie thrombotique. Le cerveau, le cœur et les reins sont particulièrement susceptibles d'être affectés. Les microthrombi ne comprennent pas de globules rouges ou de fibrine (contrairement aux thrombi de la coagulation intravasculaire disséminée) et ne se manifestent pas par une infiltration granulocytaire de la paroi vasculaire caractéristique des vascularites. Les thrombus des gros vaisseaux sont rares.
Étiologie du syndrome hémolytique-urémique
La plupart des cas surviennent chez l'enfant et font suite à
Infection aiguë
Le plus souvent (environ 90% des cas), l'infection est une colite hémorragique aiguë provoquée par des bactéries productrices de toxine Shiga (p. ex., Escherichia coli O157:H7, certaines souches de Shigella dysenteriae). Parfois, la cause est une infection pneumococcique ou rarement une infection par le VIH. L'activation du système du complément est fréquente chez l'enfant atteint de syndrome hémolytique-urémique causé par une infection aiguë.
Une petite minorité de cas ne sont pas liés à l'infection et impliquent les causes suivantes
Mutations du système du complément: ces mutations impliquent des gènes contrôlant les protéines du complément ou les facteurs du complément, mais parfois des auto-autoanticorps acquis contre certains facteurs du complément. Les troubles congénitaux du complément peuvent également augmenter le risque de syndrome hémolytique-urémique après une infection.
Symptomatologie du syndrome hémolytique-urémique
Les enfants qui ont un syndrome hémolytique-urémique lié à la toxine Shiga ont habituellement un prodrome de vomissements, de douleurs abdominales et de diarrhée (souvent sanglante) et souvent des antécédents d'infection. Les patients qui ont un syndrome hémolytique-urémique lié au pneumocoque ont habituellement des manifestations de pneumonie, de méningite ou de sepsis. Il n'y a habituellement pas de fièvre. Environ une semaine après le prodrome, des manifestations d'anémie hémolytique, de thrombopénie et de lésion rénale aiguë se développent.
Le syndrome hémolytique-urémique dû à des mutations de facteurs du complément n'a habituellement pas de prodrome infectieux mais peut être aggravé par une infection.
Les manifestations ischémiques se développent avec une gravité variable dans de multiples organes. Les manifestations neurologiques se produisent chez environ un quart des patients et comprennent une faiblesse, une confusion et des convulsions. Une lésion rénale peut entraîner une hématurie, une diminution du volume de la miction ou une anurie et/ou une hypertension. Malgré la thrombopénie, le purpura et les saignements évidents sont rares bien que l'ischémie digestive puisse entraîner une colite hémorragique importante, avec des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements et une diarrhée sanglante. L'atteinte cardiaque peut provoquer des troubles du rythme.
Diagnostic du syndrome hémolytique-urémique
NFS avec plaquettes, frottis sanguin périphérique, test direct à l'antiglobuline (de Coombs direct), LDH, temps de prothrombine (temps de Quick [TQ]), temps partiel de thromboplastine (= TPP, TCK, TCA, TPP), fibrinogène
L'exclusion des autres causes de maladies granulomateuses
Le syndrome hémolytique et urémique est suspecté en cas de symptômes évocateurs, de thrombopénie, d'anémie microangiopathique et de signes de lésion rénale aiguë.
Si la maladie est suspectée, on réalise une bandelette urinaire, un frottis sanguin périphérique, une numération des réticulocytes, le dosage des LDH (lactic déshydrogénase), de l'haptoglobine, des tests de fonctionnalité rénale, la bilirubinémie (libre et conjuguée), le temps de prothrombine (temps de Quick [TQ]), temps partiel de thromboplastine (= TPP, TCK, TCA, TPP), fibrinogène, et un test direct de l'antiglobuline.
La mesure des niveaux d'activité de l'enzyme ADAMTS13 peuvent être utiles. La mesure de l'activité de l'ADAMTS13 est basse dans le purpura thrombotique thrombopénique, mais n'est généralement pas diminuée dans le syndrome hémolytique-urémique. Cette enzyme est une protéase plasmatique qui clive le facteur de von Willebrand; sa deficience cause le purpura thrombotique thrombopénique thrombotique; une diminution des taux d'activité de l'ADAMTS13 peuvent permettre d'identifier des cas atypiques de purpura thrombotique thrombopénique par rapport au syndrome hémolytique et urémique.
La microangiopathie thrombotique induite par les médicaments, qui est similaire à la microangiopathie thrombotique du syndrome hémolytique-urémique, peut être déclenchée par un certain nombre de médicaments, dont la quinine, la cyclosporine, le tacrolimus et des médicaments de chimiothérapie anticancéreuse (p. ex., mitomycine C, gemcitabine). Dans la plupart des cas, les médicaments sont supposés endommager les petits vaisseaux et provoquer des microthrombi. Dans la microangiopathie thrombotique induite par les médicaments, les taux d'ADAMTS13 sont toujours normaux et les patients ne répondent pas aux échanges plasmatiques, aux corticostéroïdes ou à l'inhibition du complément.
Le diagnostic du syndrome hémolytique et urémique est évoqué par la présence de
Thrombopénie et anémie
Globules rouges fragmentés sur le frottis sanguin indicatifs d'hémolyse microangiopathique (schistocytes: cellules en casque, globules rouges triangulaires, globules rouges d'aspect distordu, voir photo Schistocytes)
Eléments en faveur d'une hémolyse (chute du taux d'hémoglobine, polychromatophilie, réticulocytose élevée, LDH et bilirubine sériques élevées, haptoglobine diminuée)
Test direct à l'antiglobuline négatif
Absence d'utilisation d'un médicament qui peut provoquer une microangiopathie thrombotique
Activité normale de l'ADAMTS13
Diagnostic étiologique
Les examens des selles (test ELISA pour la toxine Shiga ou culture sur milieu spécifique pour E. coli O157:H7) sont réalisés chez l'enfant et chez l'adulte qui présentent une diarrhée sanglante (1); cependant, la toxine et le microrganisme peuvent avoir disparu au moment de l'examen.
Dans les cas atypiques, c'est-à-dire, si les patients n'ont pas eu d'infection précédente ou qui ont une maladie récurrente, des tests de recherche des mutations du gène du complément sont recommandés. Cependant, les mutations ne sont pas toujours spécifiques du syndrome hémolytique-urémique atypique (2), et au moins la moitié des patients n'ont pas de mutations des gènes de facteurs du complément (3).
Références pour le diagnostic
1. Gould LH, Bopp C, Strockbine N, et al. Recommendations for diagnosis of shiga toxin--producing Escherichia coli infections by clinical laboratories. MMWR Recomm Rep 2009;58(RR-12):1-14.
2. Timmermans SAMEG, Wérion A, Damoiseaux JGMC, Morelle J, Reutelingsperger CP, van Paassen P. Diagnostic and Risk Factors for Complement Defects in Hypertensive Emergency and Thrombotic Microangiopathy. Hypertension 2020;75(2):422-430. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.119.13714
3. Maga TK, Nishimura CJ, Weaver AE, Frees KL, Smith RJ. Mutations in alternative pathway complement proteins in American patients with atypical hemolytic uremic syndrome. Hum Mutat 2010;31(6):E1445-E1460. doi:10.1002/humu.21256
Traitement du syndrome hémolytique-urémique
Soins de support, comprenant souvent une hémodialyse
Dans les cas impliquant une dysrégulation du complément, parfois l'éculizumab, le ravulizumab, ou le pegcetacoplan
Le syndrome hémolytique-urémique typique associé à la diarrhée chez l'enfant, provoqué par une infection entérohémorragique, guérit habituellement spontanément et est traité par des soins de support; les antibiotiques ne sont pas utilisés. Plus de la moitié des patients ont besoin d'une dialyse rénale, dans ce cas, l'éculizumab ou le ravulizumab sont fréquemment administrés. Contrairement au purpura thrombotique thrombopénique, les échanges plasmatiques et les corticostéroïdes ne sont pas utilisés.
En cas de syndrome hémolytique-urémique provoqué par une dysrégulation du complément (dont la plupart des enfants), l'inhibition du complément par l'éculizumab, le ravulizumab ou le pegcétacoplan peut souvent corriger l'insuffisance rénale (1). (L'iptacopan, un autre inhibiteur du facteur B du complément oral, n'a pas encore été étudié dans cette pathologie.) Les enfants présentant un déficit connu ou présumé héréditaire en protéines régulatrices du complément telles que le facteur H sont particulièrement susceptibles de répondre à l'éculizumab, le ravulizumab ou probablement le pegcetacoplan.
Chez les patients qui n'ont pas de déficit connu en facteur du complément, les médicaments inhibiteurs du complément peuvent généralement être arrêtés lorsque les signes d'activité de la maladie disparaissent.
Référence pour le traitement
1. Loirat C, Fakhouri F, Ariceta G, et al. An international consensus approach to the management of atypical hemolytic uremic syndrome in children. Pediatr Nephrol 2016;31(1):15-39. doi:10.1007/s00467-015-3076-8
Points clés
Les plaquettes et les globules rouges sont détruits de manière non immunologique, induisant une thrombopénie et une anémie; l'insuffisance rénale est fréquente chez les enfants et les adultes qui ont un syndrome hémolytique et urémique.
Chez l'enfant, la cause est généralement une colite hémorragique due à des bactéries produisant des toxines Shiga.
Des causes moins fréquentes impliquent une dysrégulation du complément liée à diverses causes héréditaires et acquises
Le syndrome hémolytique-urémique épidémique typique de l'enfant associé à une diarrhée guérit habituellement de façon spontanée avec des soins de support, même si plus de la moitié des enfants atteints doivent être dialysés et nécessitent une inhibition du complément.
Le syndrome hémolytique-urémique dû à des mutations/déficits du facteur du complément peut répondre à l'inhibition du complément par l'éculizumab, le ravulizumab.
