Le purpura thrombotique thrombopénique est un trouble aigu, fulminant, caractérisé par une thrombopénie, une anémie hémolytique, une microangiopathie et parfois des lésions d'organes. Les manifestations cliniques peuvent être des troubles de conscience et une insuffisance rénale. Le diagnostic requiert la mise en évidence d'anomalies biologiques caractéristiques, dont une anémie hémolytique à test direct de l'antiglobuline négatif et des taux d'ADAMTS13 diminués. Le traitement repose sur les échanges plasmatiques, les corticostéroïdes, le rituximab et rarement le caplacizumab.
(Voir aussi Revue générale des troubles plaquettaires.)
Le purpura thrombotique thrombopénique est une forme de microangiopathie thrombotique provoquée par un déficit sévère en ADAMTS13, qui peut être à médiation immunitaire ou héréditaire. Une autre forme de microangiopathies thrombotiques primitives communément reconnue est le syndrome hémolytique et urémique, qui est associé à des infections bactériennes productrices de toxine Shiga ou à des anomalies du système du complément.
Physiopathologie du purpura thrombotique thrombopénique
Le purpura thrombotique thrombopénique (similaire à syndrome hémolytique et urémique) correspond à une destruction non immunologique des plaquettes. Les lésions endothéliales sont fréquentes. Des chaînes de plaquettes et de fibrine se déposent dans de multiples petits vaisseaux, ce qui endommage les plaquettes et les globules rouges circulants, provoquant une thrombopénie et une anémie (anémie hémolytique microangiopathique). Les plaquettes sont également consommées dans de multiples petits thrombi, contribuant ainsi à la thrombopénie.
De multiples organes développent des thrombi composés de plaquettes et de facteur de von Willebrand localisés principalement aux jonctions artériolocapillaires, décrits comme une microangiopathie thrombotique. Le cerveau, le système digestif et les reins sont particulièrement susceptibles d'être affectés. Bien qu'une atteinte rénale soit souvent présente à la biopsie (si elle est effectuée), une lésion rénale aiguë sévère est rare, contrairement à ce qui se produit dans le syndrome hémolytique-urémique. Les microthrombi ne comprennent pas de globules rouges ou de fibrine (contrairement aux thrombi de la coagulation intravasculaire disséminée) et ne se manifestent pas par une infiltration granulocytaire de la paroi vasculaire caractéristique des vascularites). Les thrombus des gros vaisseaux sont rares.
Étiologie du purpura thrombotique thrombopénique
Le purpura thrombotique thrombopénique est provoqué par
Déficit congénital ou acquis de l'enzyme plasmatique ADAMTS13
L'enzyme ADAMTS13 est une protéase plasmatique qui clive le facteur de von Willebrand (VWF) en unités de plus petite taille et élimine ainsi les multimères inhabituellement volumineux de facteur de von Willebrand qui s'accumuleraient autrement sur les cellules endothéliales où ils peuvent provoquer des thrombus plaquettaires. L'activité de l'ADAMTS13 doit habituellement être < 10% de la normale pour que le purpura thrombotique thrombopénique se manifeste. D'autres facteurs pro-thrombotiques peuvent également être présents.
La plupart des cas sont acquis et impliquent le développement d'un auto-anticorps contre l'ADAMTS13. De rares cas sont héréditaires (syndrome d'Upshaw-Schulman), impliquant une mutation autosomique récessive du gène ADAMTS13.
Dans de nombreux cas acquis, la cause de l'auto-anticorps est inconnue. Les facteurs de risque connus comprennent (1)
Sexe féminin
Utilisation de desmopressine
Grossesse (purpura thrombotique thrombopénique thrombotique compliqué d'une prééclampsie ou d'une éclampsie sévères)
Les Noirs peuvent également être à risque accru de purpura thrombotique thrombopénique sur la base des données de cohorte des États-Unis, qui ont rapporté un risque 7 fois plus élevé (1).
Référence pour l'étiologie
1. Reese JA, Muthurajah DS, Kremer Hovinga JA, Vesely SK, Terrell DR, George JN. Children and adults with thrombotic thrombocytopenic purpura associated with severe, acquired Adamts13 deficiency: comparison of incidence, demographic and clinical features. Pediatr Blood Cancer 2013;60(10):1676-1682. doi:10.1002/pbc.24612
Symptomatologie du purpura thrombotique thrombopénique
Les cas héréditaires se manifestent souvent au cours de la petite enfance et de la petite enfance. Les cas acquis surviennent généralement chez l'adulte.
Les symptômes initiaux peuvent être légers et se développer progressivement ou être aigus et sévères. Sans traitement, la maladie progresse et est souvent fatale.
L'anémie entraîne généralement une faiblesse et une fatigue.
La thrombopénie provoque souvent un purpura ou des saignements.
Les manifestations ischémiques se développent avec une gravité variable dans de multiples organes. Ces manifestations consistent en une faiblesse, un syndrome confusionnel et/ou un coma, des douleurs abdominales, des nausées, des vomissements, une diarrhée et des troubles du rythme causés par une atteinte myocardique. Il n'y a habituellement pas de fièvre.
La symptomatologie du purpura thrombotique thrombopénique et du syndrome hémolytique-urémique sont indiscernables, si ce n'est que les symptômes neurologiques sont moins fréquents et l'insuffisance rénale plus fréquente avec le syndrome hémolytique-urémique.
Diagnostic du purpura thrombotique thrombopénique
Numération formule sanguine complète avec plaquettes, frottis de sang périphérique, numération des réticulocytes, test direct à l'antiglobuline (Coombs), lactate déshydrogénase (LDH), temps de prothrombine, temps de thromboplastine partielle, fibrinogène, haptoglobine et bilirubine sérique (directe et indirecte)
Analyse d'urine et tests de la fonction rénale
Niveaux d'activité de l'ADAMTS13 et auto-anticorps
Exclusion des autres causes de maladies granulomateuses
Le syndrome purpura thrombotique thrombopénique-syndrome hémolytique-urémique est suspecté en cas de symptômes évocateurs, de thrombopénie et d'anémie. Si la maladie est suspectée, une analyse d'urine, des examens de la fonction rénale, une NFS, un frottis de sang périphérique, une numération des réticulocytes, une LDH sérique, le dosage de l'haptoglobine, des dosages de l'activité de l'ADAMTS13 et des auto-anticorps (inhibiteurs), de la bilirubine sérique (directe et indirecte) et un test direct de l'antiglobuline sont effectués.
Une reconnaissance précoce est importante afin d'initier le traitement le plus rapidement possible. Le traitement peut devoir être initié dans les cas suspects avant que le test de confirmation de l'ADAMTS13 ne soit revenu si d'autres manifestations du purpura thrombotique thrombopénique (symptômes cliniques, thrombopénie, LDH élevée, frottis sanguin périphérique) sont compatibles avec ce diagnostic.
Le diagnostic de purpura thrombotique thrombopénique est évoqué par la présence de
Thrombopénie et anémie
Globules rouges fragmentés sur le frottis sanguin indicatifs d'hémolyse microangiopathique (schistocytes: cellules en casque, globules rouges triangulaires, globules rouges d'aspect distordu, voir photo Schistocytes)
Eléments en faveur d'une hémolyse (chute du taux d'hémoglobine, polychromatophilie, réticulocytose élevée, LDH et bilirubine sériques élevées, haptoglobine diminuée)
Test direct à l'antiglobuline négatif
Profil de coagulation normal
Le score PLASMIC permet d'obtenir une probabilité pré-test de purpura thrombotique thrombopénique et de guider les décisions thérapeutiques (1).
Le test de l'activité de l'ADAMTS13 et les auto-anticorps est approprié chez tous les patients chez qui on suspecte un purpura thrombotique thrombopénique. Bien que le traitement initial ne doive pas être retardé pour attendre les résultats du test ADAMTS13, les résultats sont importants pour guider la suite du traitement. Les niveaux d'ADAMTS13< 10% avec présence d'anticorps contre ADAMTS13 sont caractéristiques de la plupart des adultes qui ont un purpura thrombotique thrombopénique, et ces patients répondent aux échanges plasmatiques et à l'immunosuppression (corticostéroïdes et rituximab).
Les patients qui ont des taux d'ADAMTS13≥ 10% et aucun anticorps contre ADAMTS13, sont peu susceptibles de répondre aux échanges plasmatiques et à l'immunosuppression et doivent être évalués à la recherche d'autres causes d'anémie et de thrombopénie, dont coagulation intravasculaire disséminée, sepsis, cancer occulte avec hypercoagulabilité et thrombophlébite migratrice (syndrome de Trousseau), pré-éclampsie, sclérodermie, lupus érythémateux disséminé, accéléré hypertension, et rejet aigu de l'allogreffe rénale. Une autre possibilité est la microangiopathie thrombotique induite par les médicaments (déclenchée par des médicaments tels que la quinine, la cyclosporine, le tacrolimus et des médicaments de chimiothérapie du cancer [p. ex., mitomycine C, gemcitabine]. (Ces patients ont des taux normaux d'ADAMTS 13 et ne répondent pas aux échanges plasmatiques, aux corticostéroïdes ou à l'inhibition du complément.)
De rares patients peuvent avoir des taux d'ADAMTS13 bas mais aucun auto-anticorps; ces patients doivent subir un test génétique ADAMTS13 pour confirmer le syndrome congénital d'Upshaw-Schulman car ils ne nécessiteront qu'une perfusion plasmatique sans nécessité d'immunosuppression. Les tests génétiques sont également indiqués en cas d'apparition pendant l'enfance ou de grossesse, d'épisodes récurrents, d'antécédents familiaux positifs ou d'autres suspicions cliniques.
Dans tous les cas une thrombopénie inexpliquée et une anémie hémolytique microangiopathique sont des arguments suffisants pour établir le diagnostic.
Référence pour le diagnostic
1. Bendapudi PK, Hurwitz S, Fry A, et al. Derivation and external validation of the PLASMIC score for rapid assessment of adults with thrombotic microangiopathies: a cohort study. Lancet Haematol 2017;4(4):e157-e164. doi:10.1016/S2352-3026(17)30026-1
Traitement du purpura thrombotique thrombopénique
Échanges plasmatiques
Corticostéroïdes et rituximab
Caplacizumab (rarement)
Le purpura thrombotique thrombopénique non traité est presque toujours fatal. Avec les échanges plasmatiques, cependant, > 91% des patients guérissent complètement (1). Les échanges plasmatiques sont commencés de toute urgence et poursuivis quotidiennement pendant plusieurs jours ou plusieurs semaines jusqu'à ce que des éléments prouvent que l'activité de la maladie a diminué, comme indiqué par une numération plaquettaire et un taux de LDH normaux (2). On administre souvent également des corticostéroïdes et du rituximab aux adultes qui présentent un purpura thrombotique thrombopénique.
Pièges à éviter
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Le caplacizumab, une immunoglobuline humanisée anti–facteur de von Willebrand à base unique d'anticorps à domaine variable (nanobody), inhibe l'interaction entre des multimères de facteur de von Willebrand, anormalement gros et les plaquettes. Le caplacizumab semble accélérer la résolution de la thrombopénie, mais il peut augmenter la tendance hémorragique. Bien qu'il puisse réduire les besoins d'échange plasmatique, il produit à lui seul rarement une rémission de la maladie; son rôle dans le traitement du purpura thrombotique thrombopénique est le sujet de beaucoup de discussions mais reste incertain. L'International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) recommande conditionnellement l'utilisation du caplacizumab (3). Cependant, des analyses récentes sont en désaccord en ce qui concerne l'utilisation du caplicizumab en raison du coût élevé de ce traitement et parce qu'il augmente probablement le risque de saignement (4).
La plupart des patients ne présentent qu'un épisode unique de purpura thrombotique thrombopénique. Cependant, des rechutes se produisent chez environ 40% des patients qui ont un déficit sévère en activité ADAMTS13 (disintegrin and metalloprotease with thrombospondin type I repeats-13) provoqué par un auto-anticorps inhibiteur de ADAMTS13. En cas de récidive à l'arrêt des échanges plasmatiques ou en cas de rechute, une immunosuppression plus intense par le rituximab peut être efficace. Les patients doivent être évalués rapidement si des symptômes évocateurs d'une rechute se développent.
Références pour le traitement
1. Bell WR, Braine HG, Ness PM, Kickler TS. Improved survival in thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome. Clinical experience in 108 patients. N Engl J Med 1991;325(6):398-403. doi:10.1056/NEJM199108083250605
2. Zheng XL, Vesely SK, Cataland SR, et al. Good practice statements (GPS) for the clinical care of patients with thrombotic thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost 2020;18(10):2503-2512. doi:10.1111/jth.15009
3. Zheng XL, Vesely SK, Cataland SR, et al. ISTH guidelines for treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost 2020;18(10):2496-2502. doi:10.1111/jth.15010
4. Goshua G, Sinha P, Hendrickson JE, Tormey C, Bendapudi PK, Lee AI. Cost effectiveness of caplacizumab in acquired thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood 2021;137(7):969-976. doi:10.1182/blood.2020006052
Points clés
Les plaquettes et les globules rouges sont détruits de façon non immunologique par des thrombus microvasculaires, entraînant une thrombopénie, une anémie et une ischémie des organes.
La cause en est une activité déficitaire de la protéase ADAMTS13 habituellement due à un auto-anticorps acquis, mais rarement à une mutation génique héréditaire.
Le purpura thrombotique thrombopénique non traité est habituellement fatal.
Le traitement en temps opportun par des échanges plasmatiques associés aux corticostéroïdes et au rituximab permet une survie > 85%.
