Les pénicillines sont des bêta-lactamines des antibiotiques qui sont bactéricides, agissant par des mécanismes inconnus, peut-être en activant des enzymes autolytiques qui détruisent la paroi cellulaire de certaines bactéries.
(Voir aussi Revue générale des médicaments antibactériens.)
Pénicillines
Pénicilline | Voie |
|---|---|
Pénicillines naturelles | |
Penicillin G (parenteral/aqueous) | Parentéral |
Pénicilline G benzathine | Parentérale (-IM uniquement) |
Pénicilline G procaïne | Parentéral |
Penicillin V potassium | Oral |
Aminopénicillines | |
Ampicilline | Voie orale ou parentérale |
Ampicilline/sulbactam | Parentéral |
Amoxicilline | Oral |
Amoxicilline/acide clavulanique | Oral |
Pénicillines (antistaphylococciques) résistantes aux pénicillinases | |
Dicloxacilline | Oral |
Nafcilline | Voie orale ou parentérale |
Oxacilline | Voie orale ou parentérale |
Pénicillines à large spectre (antipseudomonas) | |
Pipéracilline/tazobactam | Parentéral |
Résistance
Certaines bactéries produisent des bêta-lactamases, qui inactivent les antibiotiques bêta-lactamines; cet effet peut être bloqué par l'ajout d'un inhibiteur des bêta-lactamases.
Toutefois, les inhibiteurs classiques de la bêta-lactamase (p. ex., le sulbactam et le tazobactam) n'inhibent pas de manière fiable les enzymes suivantes:
Les bêta-lactamases AmpC, couramment produites par Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Providencia, et Morganella spp ou par Pseudomonas aeruginosa
Les bêta-lactamases à spectre étendu (Extended-spectrum bêta-lactamases, BLSE) produites par certains Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli et autres Enterobacterales (précédemment nommées Enterobacteriaceae)
Carbapénémases
De nouveaux inhibiteurs non bêta-lactamines-bêta-lactamases, tels que l'avibactam, le relebactam et le vaborbactam, ont une activité contre l'AmpC, les (Extended-spectrum bêta-lactamases, BLSE) et même certaines carbapénémases telles que les carbapénémases de Klebsiella pneumoniae (KPC), qui sont de plus en plus fréquentes chez Klebsiella spp et d'autres Enterobacterales (précédemment nommées Enterobacteriaceae). Cependant, il n'existe actuellement aucun inhibiteur de bêta-lactamase actif contre les métallo-bêta-lactamases (MBL) telles que les NDM-1 (New Delhi MBL-1), les VIM (Verona integron–encoded MBLs) et les IMP (imipénème) qui peuvent inactiver tous les antibiotiques bêta-lactamines sauf l'aztréonam. Cependant, de nombreuses souches produisant des MBL produisent également d'autres bêta-lactamases capables d'hydrolyser l'aztréonam.
Pharmacocinétique des pénicillines
L'alimentation ne perturbe pas l'absorption de l'amoxicilline, mais la pénicilline V doit être administrée 1 heure avant ou 2 heures après un repas. L'amoxicilline a généralement remplacé l'ampicilline pour une utilisation orale parce que l'amoxicilline est mieux absorbée, a moins d'effets gastro-intestinaux et peut être administrée moins fréquemment.
Les pénicillines diffusent rapidement dans le liquide extra-cellulaire de la majorité des tissus, en particulier en cas d'inflammation.
Toutes les pénicillines sont au moins partiellement excrétées par voie rénale et la plupart atteignent des taux élevés dans l'urine. La pénicilline G parentérale est rapidement excrétée (demi-vie sérique de 0,5 heure), sauf en ce qui concerne les formes retard (sels de pénicilline G benzathine ou procaïne); ces formes sont destinées aux injections profondes IM uniquement et entraînent un dépôt de substance à partir duquel la résorption a lieu pendant plusieurs heures à plusieurs jours. La pénicilline benzathine atteint son maximum plus lentement et agit généralement plus longtemps que la pénicilline procaïne. Les sels de procaïne ont une biodisponibilité accrue, ce qui entraîne une élimination plus rapide du médicament; par exemple, la pénicilline G procaïne ne peut être détectée dans le sang que pendant 1 semaine par rapport à la pénicilline G benzathine, qui peut être détectée pendant 30 jours (1).
Référence pour la pharmacocinétique
1. Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Inadvertent use of Bicillin C-R to treat syphilis infection—Los Angeles, California, 1999-2004. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 54(9):217–219, 2005.
Indications des pénicillines
Antibiotiques similaires à la pénicilline G
Les antibiotiques similaires à la pénicilline G (y compris la pénicilline V) sont principalement utilisés contre
Des bactéries Gram positif
Certains cocci Gram négatifs (p. ex., les méningocoques)
Une minorité de bacilles Gram négatifs est également sensible à de fortes doses parentérales de pénicilline G. La plupart des staphylocoques, la plupart des Neisseria gonorrhoeae, de nombreux bacilles anaérobies Gram négatifs et près de 30% des Haemophilus influenzae sont résistants.
La pénicilline G est le médicament de choix pour le traitement de la syphilis, de certaines infections clostridiales et, associée à la gentamicine, de l'endocardite à entérocoques sensibles. La pénicilline G ou la ceftriaxone sont recommandées dans l'endocardite streptococcique.
La benzathine pénicilline G est une formulation à longue durée d'action (pour utilisation IM uniquement):
Benzathine pénicilline pure
Un mélange de quantités égales de benzathine et de pénicilline G procaïne
Un mélange 3:1 de 0,9 million d'unités de benzathine et de 0,3 million d'unités de pénicilline G procaïne
Parmi les 3 produits, seule la benzathine pénicilline pure est recommandée dans le traitement de la syphilis, ainsi qu'en prévention d'un rhumatisme articulaire aigu. La benzathine pénicilline et le mélange en quantités égales sont indiqués dans le traitement des infections des voies respiratoires supérieures ainsi que dans le traitement des infections cutanées et des tissus mous provoquées par les streptocoques sensibles.
Amoxicilline et ampicilline
L'amoxicilline et l'ampicilline sont plus actives contre
Les entérocoques
Certains bacilles Gram négatifs, tels que les espèces ne produisant pas de bêta-lactamase de H. influenzae, E. coli, et Proteus mirabilis; Salmonella spp; et Shigella spp
L'adjonction d'un inhibiteur de bêta-lactamase (clavulanate ou sulbactam) permet de l'utiliser contre les staphylocoques sensibles à la méthicilline, H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Bacteroides spp, E. coli et K. pneumoniae.
Pénicillines (antistaphylococciques) résistantes aux pénicillinases
Les pénicillines résistantes aux pénicillinases (dicloxacilline, nafcilline, cloxacilline, flucloxacilline et oxacilline) sont principalement utilisées pour
Staphylococcus aureus producteur de pénicillinase et sensible à la méthicilline
Ces antibiotiques sont également utilisés dans certaines infections à Streptococcus pneumoniae, streptocoques du groupe A et dans des infections à staphylocoque coagulase négatif sensible à la méthicilline.
Pénicillines à large spectre (antipseudomonas)
La pipéracilline/tazobactam a une activité contre
Des bactéries sensibles à l'ampicilline
Certaines souches d'Enterobacter et Serratia spp
De nombreuses souches de P. aeruginosa
L'ajout d'un inhibiteur des bêta-lactamases augmente l'activité contre les microrganismes producteurs de bêta-lactamases des espèces S. aureus, E. coli, K. pneumoniae, H. influenzae, sensibles à la méthicilline, et les bacilles Gram négatifs anaérobies, mais pas contre les bacilles Gram négatifs qui produisent une bêta-lactamase AmpC ou une KPC et ne peut inhiber que partiellement les bêta-lactamases à spectre étendu produites par certains K. pneumoniae, E. coli et d'autres Enterobacterales (précédemment nommées Enterobacteriaceae). Les pénicillines à large spectre présentent une synergie avec les aminosides et sont habituellement associées à cette classe pour traiter les infections à P. aeruginosa.
Contre-indications des pénicillines
Les pénicillines sont contre-indiquées chez les patients chez qui elles ont provoqué de graves réactions allergiques.
Utilisation des pénicillines pendant la grossesse et l'allaitement
Les pénicillines sont parmi les antibiotiques les plus sûrs pendant la grossesse. Les études sur la reproduction animale effectuées avec la pénicilline n'ont pas montré de risque pour le fœtus. Les données relatives à la grossesse chez la femme sont limitées. Si elles sont indiquées médicalement, les pénicillines peuvent être utilisées pendant la grossesse. La pénicilline G permet de prévenir la transmission maternelle de la syphilis au fœtus et les infections fœtales et maternelles.
Les pénicillines passent dans le lait maternel en petites quantités. Leur prise est habituellement considérée comme compatible avec l'allaitement.
Effets indésirables des pénicillines
Les effets indésirables des pénicillines comprennent
Réactions d'hypersensibilité, dont des éruptions (les plus fréquentes)
Gêne gastro-intestinale avec nausées, vomissements et diarrhée
D'autres effets indésirables se produisent plus rarement.
La pénicilline orale peut provoquer une langue chevelue noire, qui est due à l'irritation de la surface glossale et à la kératinisation des couches superficielles. C'est une maladie rare et inoffensive qui disparaît après l'arrêt de l'antibiotique.
Hypersensibilité
La plupart des effets indésirables sont des réactions d'hypersensibilité:
Réactions immédiates: l'anaphylaxie (qui peut entraîner la mort en quelques minutes), l'urticaire et l'œdème de Quincke, se produisent (dans 1 à 5/10 000 injections) et entraînent le décès (dans près de 0,3/10 000 injections)
Réactions retardées: la maladie sérique, des éruptions cutanées (p. ex., maculaires, papulaires, morbilliformes), et la dermatite exfoliative (qui apparaît généralement après 7 à 10 jours de traitement)
La plupart des patients qui signalent une réaction allergique à la pénicilline ne réagissent pas à une exposition ultérieure à la pénicilline. Bien que faible, le risque de réaction allergique est près de 10 fois plus élevé chez les patients qui ont un antécédent de réaction allergique. De nombreux patients rapportent des effets indésirables à la pénicilline qui ne sont pas réellement de nature allergique (p. ex., effets indésirables gastro-intestinaux, symptômes non spécifiques).
Si les patients ont un vague antécédent d'allergie ou une histoire incohérente d'allergie à la pénicilline et que l'alternative thérapeutique risque d'être inefficace ou peu adaptée, des tests cutanés peuvent être pratiqués. Une désensibilisation peut être tentée chez les patients qui présentent un test cutané positif en l'absence d'alternative à un antibiotique de type pénicilline. Cependant, les patients qui ont des antécédents d'anaphylaxie à la pénicilline ne doivent pas recevoir d'autres pénicillines ou des bêta-lactamines ayant des chaînes latérales similaires (y compris pour les tests cutanés), sauf dans de très rares circonstances où aucun substitut ne peut être trouvé et si l'antibiotique peut être administré sous surveillance dans un environnement contrôlé. Dans de tels cas, des précautions et des protocoles de désensibilisation particuliers sont nécessaires.
Exanthèmes
On observe des exanthèmes plus souvent avec l'ampicilline et l'amoxicilline qu'avec les autres pénicillines. Les patients qui présentent une mononucléose infectieuse développent souvent une éruption non allergique, habituellement maculopapuleuse, débutant habituellement entre le 4e et le 7e jour du traitement.
Autres effets indésirables
Les pénicillines peuvent également provoquer
Une toxicité sur le système nerveux central (p. ex., convulsions) si les doses sont élevées, en particulier en cas d'insuffisance rénale
Une néphrite
Diarrhée à Clostridioides (anciennement appelé Clostridium) difficile (colite pseudo-membraneuse)
Une anémie hémolytique à Coombs positif
Une leucopénie
Une thrombopénie
La leucopénie semble être le plus souvent due à la nafcilline. Toute pénicilline à très forte dose IV peut perturber la fonction plaquettaire et provoquer des hémorragies.
D'autres effets indésirables comprennent des douleurs au point d'injection IM, une thrombophlébite lorsque plusieurs doses IV sont administrées sur le même site d'injection et des troubles gastro-intestinaux avec les administrations orales.
Considérations posologiques pour les pénicillines
Les pénicillines, à l'exception des pénicillines antistaphylococciques (p. ex., nafcilline, oxacilline, cloxacilline, dicloxacilline), atteignant des taux élevés dans l'urine, les doses doivent être réduites en cas d'insuffisance rénale sévère. Le probénécide inhibe la sécrétion tubulaire rénale de nombreuses pénicillines, augmentant les taux sanguins. Il est parfois administré simultanément pour maintenir des taux sanguins élevés.
