L'hypogonadisme masculin correspond à une diminution de la synthèse de la testostérone et/ou à une altération de la spermatogenèse ou, plus rarement, à une diminution de la sensibilité à la testostérone, induisant un retard pubertaire et/ou une infertilité. Le diagnostic repose sur la mesure des concentrations sériques de la testostérone, de la LH (luteinizing hormone) et de la FSH (follicle-stimulating hormone) et sur les tests de stimulation à l'HCG (human chorionic gonadotropin) ou par la gonadotropin-releasing hormone (gonadolibérine). Le traitement est celui de la cause.
(Voir aussi Hypogonadisme masculin chez l'adulte.)
Classification de l'hypogonadisme masculin chez l'enfant
Il existe 3 types d'hypogonadisme: l'hypogonadisme périphérique (ou primitif), l'hypogonadisme central (ou secondaire) et l'hypogonadisme provoqué par un défaut d'action des androgènes, dû principalement à un défaut d'activation du récepteur aux androgènes.
Hypogonadisme primaire
L'hypogonadisme périphérique (primitif ou hypergonadotrope) associe une atteinte des cellules de Leydig altérant la synthèse de la testostérone et/ou une atteinte des tubes séminifères; ce qui induit une oligo- ou une azoospermie et une élévation des gonadotrophines.
La cause la plus fréquente est
D'autres causes sont des troubles du développement sexuel comme la dysgénésie gonadique (rare), la cryptorchidie, l'anorchidie bilatérale, l'aplasie des cellules de Leydig, le syndrome de Noonan et la dystrophie myotonique et les troubles de la synthèse des androgènes (p. ex., hyperplasie congénitale des surrénales).
Les causes acquises moins fréquentes comprennent l'orchite des oreillons, la torsion testiculaire, la chimiothérapie par des médicaments alkylants et les traumatismes.
Le syndrome de Klinefelter est une dysgénésie des tubes séminifères associée au caryotype 47,XXY, dans lequel un chromosome X supplémentaire est acquis par non-disjonction méiotique maternelle ou plus rarement paternelle. Ce syndrome est souvent identifié à la puberté devant un retard pubertaire (généralement des testicules très petits, fermes) ou plus tard, lors d'un bilan d'infertilité. Une gynécomastie est souvent observée en raison de l'augmentation induite par la gonadotrophine de l'activité de l'aromatase et de la conversion ultérieure de la testostérone en œstradiol. Le diagnostic repose sur l'association de taux élevés de gonadotrophines et de taux bas à normaux-limites bas de testostérone.
Les erreurs de détermination du sexe et de développement des gonades, telles que les dysgénésies gonadiques (46,XX ou 46,XY) et les troubles testiculaires et les ovotesticulaires du développement sexuel, représentent des formes rares d'hypogonadisme masculin. Elles peuvent entraîner un phénotype masculin ou insuffisamment virilisé, des organes génitaux ambigus à la naissance et un certain degré d'insuffisance testiculaire et de la spermatogenèse.
La cryptorchidie peut être uni- ou bilatérale. L'étiologie est habituellement inconnue, mais ce trouble peut être associé à des troubles endocriniens et à des pathologies génétiques (p. ex., syndrome de Klinefelter, syndrome de Kallman). Le spermogramme peut être légèrement altéré si un seul testicule est cryptorchide; il est presque toujours très pauvre si les deux testicules sont cryptorchides.
Dans l'anorchidie bilatérale (syndrome des testicules évanescents), les testicules étaient probablement présents pendant la vie fœtale mais ils ont régressé avant ou après la naissance. Les organes génitaux externes et les structures wolffiennes sont normaux, tandis que les structures müllériennes sont absentes. Par conséquent, le tissu testiculaire était probablement présent pendant les 12 premières semaines de l'embryogenèse, puisque la différenciation testiculaire a eu lieu et que la testostérone et l'hormone antimüllérienne ont été synthétisées.
Dans l'aplasie des cellules de Leydig, l'absence congénitale des cellules de Leydig entraîne des organes génitaux externes partiellement développés ou ambigus. Bien que les canaux wolffiens se développent quelque peu, la production de testostérone est insuffisante pour induire une différenciation masculine normale des organes génitaux externes. Les canaux müllériens sont absents du fait de la production normale d'hormone antimüllérienne par les cellules de Sertoli. Les taux des gonadotrophines sont élevés, avec un taux bas de testostérone.
Le syndrome de Noonan peut être sporadique, ou selon un mode de transmission autosomique dominant. Le syndrome de Noonan est relativement fréquent, survenant chez environ 1 personne sur 1000 à 2500. Garçons et filles peuvent être touchés (1). Le phénotype associe une hyperélasticité de la peau, un hypertélorisme, un ptôsis, des oreilles bas implantées, une petite taille, une brièveté des 4e métacarpiens, un palais ogival et des anomalies cardiovasculaires, principalement du cœur droit (p. ex., sténose valvulaire pulmonaire, communication interauriculaire). Des problèmes d'audition peuvent survenir et l'intelligence peut être altérée. Les testicules sont souvent petits ou cryptorchides. Les taux de testostérone peuvent être bas, et associés à des taux élevés des gonadotrophines.
Le défaut de synthèse des androgènes est la conséquence de déficits enzymatiques altérant la synthèse des androgènes, pouvant survenir à n'importe quelle étape de la voie de synthèse qui va du cholestérol à la dihydrotestostérone. Ces troubles congénitaux peuvent être observés dans l'hyperplasie congénitale des surrénales (p. ex., déficit en steroidogenic acute regulatory [StAR] protein, déficit en 17alpha-hydroxylase, déficit en 3bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase) lorsque le même défaut enzymatique est présent dans les glandes surrénales et les testicules, entraînant un défaut d'activité androgénique et des organes génitaux externes ambigus de degré variable.
Hypogonadisme secondaire
Les causes d'hypogonadisme secondaire comprennent le pan hypopituitarisme, les tumeurs hypothalamo-hypophysaires, le déficit isolé en gonadotrophines, le syndrome de Kallmann, le déficit isolé en LH (hormone lutéinisante), les syndromes congénitaux associés à un retard de développement (p. ex., le syndrome de Prader-Willi) et les anomalies fonctionnelles et acquises du système nerveux central (p. ex., traumatisme, infection, maladies infiltrantes telles que l'histiocytose à cellules de Langerhans). Les causes d'hypogonadisme secondaire doivent être différenciées d'un retard constitutionnel de la puberté, qui est une forme fonctionnelle d'hypogonadisme secondaire. Différentes pathologies aiguës, ainsi que des pathologies chroniques systémiques (p. ex., insuffisance rénale chronique, anorexie mentale) peuvent entraîner un hypogonadisme hypogonadotrope, pouvant régresser après guérison de la pathologie sous-jacente. L'hypogonadisme est également plus fréquent chez les survivants à long terme de cancers infantiles traités par irradiation craniospinale.
Le pan hypopituitarisme peut être congénital ou malformatif (p. ex., dans la dysplasie septo-optique ou la malformation de Dandy-Walker), entraînant un déficit en facteurs de libération hypothalamiques ou en hormones hypophysaires. L'hypopituitarisme acquis peut être secondaire à des tumeurs bénignes ou malignes, à leur traitement, à des troubles vasculaires ou infiltratifs (p. ex., la sarcoïdose, l'histiocytose à cellules de Langerhans), à des infections (p. ex., encéphalite, méningite), ou à des traumatismes crâniens. L'hypopituitarisme de l'enfance peut entraîner un retard de croissance, une hypothyroïdie, une déficit en arginine-vasopressine (diabète insipide), une insuffisance surrénalienne et un retard pubertaire. Les déficits hormonaux, qu'ils soient anté- ou post-hypophysaires, peuvent être variés et multiples.
Le syndrome de Kallmann est à l'origine d'environ 60% des formes congénitales d'hypogonadisme hypogonadotrope. Il est caractérisé par une anosmie par aplasie ou hypoplasie des bulbes olfactifs, et un hypogonadisme hypogonadotrope par déficit en gonadotropin-releasing hormone (gonadolibérine) (GnRH). Le syndrome de Kallmann est dû à un défaut de migration des neurones à GnRH fœtaux de la placode olfactive vers l'hypothalamus. L'anomalie génétique est connue; l'hérédité est classiquement liée à l'X, mais elle peut également être autosomique dominante ou autosomique récessive. Les autres manifestations comprennent un micropénis, une cryptorchidie, des anomalies de la ligne médiane et une agénésie rénale unilatérale. La présentation est cliniquement hétérogène et certains patients ont une capacité normale à détecter les odeurs.
Le déficit isolé en LH (luteinizing hormone) est une cause rare d'hypogonadisme due à un défaut isolé de sécrétion de la LH chez le garçon; les taux de FSH (follicle-stimulating hormone) sont normaux. À la puberté, la croissance des testicules est normale, car la majeure partie du volume testiculaire est constituée de tubes séminifères, qui sont sensibles à la FSH. La spermatogenèse peut se mettre en place à mesure que le développement tubulaire se développe. Cependant, l'absence de LH entraîne une atrophie des cellules de Leydig et un déficit en testostérone. Par conséquent, ces garçons atteints ne développent pas de caractères sexuels secondaires normaux, mais ils continuent à grandir, atteignant des proportions eunuchoïdes (l'envergure des bras dépasse la taille de 5 cm; la distance du pubis au sol dépasse la distance du sommet du crâne au pubis de > 5 cm), car leurs épiphyses ne se soudent pas.
Le syndrome de Prader-Willi est caractérisé par une diminution de l'activité fœtale, une hypotonie musculaire, un retard de croissance au cours de la petite enfance, puis le développement d'une obésité un peu plus tard, des comportements obsessionnels compulsifs, un retard mental et un hypogonadisme hypogonadotrope. Environ 70% des sujets qui ont un syndrome de Prader-Willi ont une perte d'une partie du chromosome 15 et environ 25% des sujets porteurs de ce syndrome ont des problèmes de fonction du chromosome 15. Les 5% des cas restants résultent d'autres causes (2). Le retard de croissance dû à l'hypotonie et aux difficultés d'alimentation pendant la petite enfance disparaît et une hyperphagie incontrôlable se développe, ce qui entraîne une prise de poids excessive et des problèmes psychologiques; l'obésité pléthorique devient la caractéristique la plus évidente. La prise pondérale rapide se poursuit à l'âge adulte; la taille à l'âge adulte reste réduite, ce qui peut être provoqué par un déficit en hormone de croissance. Les manifestations cliniques comprennent une labilité émotionnelle, de faibles capacités motrices, une dysmorphie faciale (p. ex., une étroitesse bitemporale, des yeux en amande, une bouche tombante avec lèvre supérieure fine) et des anomalies squelettiques (p. ex., scoliose, cyphose, ostéopénie). Les mains et les pieds sont petits. D'autres signes cliniques sont une cryptorchidie, un micropénis et un scrotum hypoplasique.
Références sur la classification
1. Romano AA, Allanson JE, Dahlgren J, et al. Noonan syndrome: clinical features, diagnosis, and management guidelines. Pediatrics. 2010;126(4):746-759. doi:10.1542/peds.2009-3207
2. MedlinePlus: Prader-Willi syndrome. Consulté le 26/03/24.
Symptomatologie de l'hypogonadisme masculin chez l'enfant
La présentation clinique varie selon le type d'atteinte de la production de testostérone et de la spermatogenèse. (Pour une présentation à l'âge adulte voir Symptomatologie de l'hypogonadisme masculin.)
Si le défaut de synthèse des androgènes ou le défaut d'activité des androgènes se produisent pendant le 1er trimestre (< 12 semaines de grossesse), la différenciation des canaux internes wolffiens et des organes génitaux externes est insuffisante. Les manifestations cliniques peuvent aller d'organes génitaux externes ambigus à la féminisation parfaite des organes génitaux externes. Le défaut de synthèse des androgènes au cours des seconds et troisièmes trimestres peut entraîner un micropénis et une cryptorchidie partielle ou complète.
Un déficit en androgènes qui se développe tôt dans l'enfance a peu de conséquences, mais s'il se développe en période pubertaire, le développement des caractères sexuels secondaires est altéré. Ces patients ont un faible développement musculaire, une voix aiguë, une croissance insuffisante de la verge et des testicules, un scrotum hypoplasique, une pilosité axillaire et pubienne éparse et une absence de pilosité corporelle. Ils peuvent développer une gynécomastie et des proportions corporelles eunuchoïdes (envergure excédant la taille de 5 cm; distance de la symphyse pubienne au sol excédant la distance de la symphyse pubienne au sommet du crâne de > 5 cm) du fait d'un retard de fusion des épiphyses associée à une prolongation de la croissance des os longs.
Diagnostic de l'hypogonadisme masculin chez l'enfant
Mesure des taux de testostérone, LH et FSH
Caryotype (dans l'hypogonadisme primitif)
Le diagnostic d'hypogonadisme masculin chez l'enfant est souvent évoqué devant des anomalies du développement sexuel ou un retard pubertaire, mais il nécessite une confirmation biologique, comprenant les dosages de la testostérone, de la LH et de la FSH. Les taux de LH et en particulier de FSH sont plus sensibles que les taux de testostérone, en particulier pour la détection d'hypogonadisme primitif. Les tests doivent être effectués le matin et nécessitent des tests pédiatriques spécifiques (souvent étiquetés comme ultrasensibles ou immunochimiluminométriques).
Les taux de LH et de FSH aident également à établir si l'hypogonadisme est d'origine périphérique ou centrale:
Des taux élevés de FSH et de LH, même avec un taux de testostérone limite bas, indiquent l'existence d'un hypogonadisme périphérique.
Des taux bas de FSH et de LH, ou plus bas que prévus pour le taux de testostérone, sont en faveur d'un hypogonadisme central.
Chez le garçon de petite taille, un retard pubertaire, des taux bas de testostérone, de FSH et de LH peuvent indiquer un retard constitutionnel. Contrairement au retard constitutionnel, dans lequel il existe une diminution transitoire de ces hormones qui se normalise avec le temps, les gonadotrophines et la testostérone ne se normalisent pas avec le temp dans l'hypogonadisme.
Des taux sériques de FSH élevés en regard de taux de testostérone et de LH normaux indiquent habituellement une altération de la spermatogenèse, mais pas de la synthèse de testostérone. Dans le cas d'un hypogonadisme périphérique, il est important de réaliser le caryotype à la recherche d'un syndrome de Klinefelter.
L'interprétation des taux de testostérone, de FSH et de LH pour diagnostiquer un hypogonadisme nécessite de comprendre comment les taux de ces hormones varient pendant l'enfance et à la puberté. Avant la puberté, la testostérone sérique est < 20 ng/dL (< 0,7 nmol/L); à l'âge adulte, les taux vont de > 300 à 1200 ng/dL (12 à 42 nmol/L). La sécrétion de testostérone a un rythme principalement circadien. Les taux sont maximaux le matin aux stades précoces et intermédiaires de la puberté, mais des taux plus élevés peuvent être détectés l'après-midi et le matin au cours de la puberté tardive. Un seul prélèvement du matin peut établir que les taux de testostérone circulante sont normaux. Puisque 98% de la testostérone est liée aux protéines de transport dans le sérum (habituellement la sex hormone-binding globulin), des anomalies de ces protéines de transport peuvent fausser les taux de testostérone totale. La mesure du taux sérique de testostérone totale (fraction liée aux protéines et libre) est un indicateur plus précis de la sécrétion de testostérone.
Bien que les taux sériques de FSH et de LH soient pulsatiles, les tests peuvent être précieux. La puberté commence lorsque la sécrétion de GnRH augmente et que la LH sérique augmente de façon disproportionnée par rapport à la FSH. Au début de la puberté, les taux du matin sont préférés. Les taux sériques de LH sont habituellement < 0,2 mUI/mL (0,2 UI/L) avant la puberté et oscillent entre 2 et 12 mUI/mL (2 a 12 unités/L) au dernier stade de la puberté et à l'âge adulte. Les taux sériques de FSH sont habituellement < 3 mUI/mL (< 3 unités/L) avant la puberté et oscillent entre 5 et 10 mUI/mL (5 et 10 unités/L) pendant la 2e moitié de la puberté et à l'âge adulte.
La mesure des taux d'inhibine B et d'hormone anti-müllérienne peut permettre d'évaluer la fonction gonadique chez les garçons chez qui on suspecte un hypogonadisme (1, 2). Tous deux sont des marqueurs fonctionnels des cellules de Sertoli, qui jouent un rôle important dans la spermatogenèse et représentent la majorité de la croissance testiculaire avant la puberté. Contrairement à la LH et à la FSH, ces marqueurs sont facilement mesurés avant la puberté. Dans le cas des garçons plus âgés présentant une puberté retardée et un hypogonadisme secondaire suspecté, des taux bas d'inhibine B, qui augmentent normalement à la puberté, sont plus évocateurs d'hypogonadisme secondaire que de retard constitutionnel.
Le test de stimulation par la gonadotrophine chorionique (hCG) est effectué afin d'évaluer la présence et la capacité sécrétoire du tissu testiculaire. Il existe de multiples protocoles. Dans un protocole, une dose unique de hCG 100 unités/kg IM est administrée. L'hCG stimule les cellules de Leydig, comme le fait également la LH, avec laquelle elle partage une sous-unité structurelle et elle stimule la production testiculaire de testostérone. Les taux de testostérone doivent doubler après 3 à 4 jours.
Références pour le diagnostic
1. Varimo T, Miettinen PJ, Känsäkoski J, et al: Congenital hypogonadotropic hypogonadism, functional hypogonadotropism or constitutional delay of growth and puberty? An analysis of a large patient series from a single tertiary center. Hum Reprod 32(1):147-153, 2017. doi: 10.1093/humrep/dew294
2. Rohayem J, Nieschlag E, Kliesch S, Zitzmann M: Inhibin B, AMH, but not INSL3, IGF1 or DHEAS support differentiation between constitutional delay of growth and puberty and hypogonadotropic hypogonadism. Andrology 3(5):882-887, 2015. doi: 10.1111/andr.12088
Traitement de l'hypogonadisme masculin chez l'enfant
Chirurgie si nécessaire
Traitement hormonal substitutif
La cryptorchidie est corrigée tôt pour éviter le risque de développer un cancer à l'âge adulte et pour éviter une torsion du testicule.
Dans le cas d'un hypogonadisme hypogonadotrope fonctionnel (secondaire), toute affection hypophysaire ou hypothalamique sous-jacente doit être traitée prioritairement. L'objectif est de fournir une androgénothérapie substitutive commencée à une faible posologie et augmentée progressivement en 18 à 24 mois. Le traitement est débuté à un âge approprié fonction du début normal de la puberté, souvent autour de 12 ans.
Les adolescents de sexe masculin qui ont un déficit androgénique reçoivent des injections de testostérone à longue durée d'action (énanthate ou cypionate de testostérone) toutes les 4 semaines; la dose est augmentée toutes les 2 à 4 semaines sur 18 à 24 mois. Traditionnellement, la testostérone est administrée par injection intramusculaire, mais elle est de plus en plus administrée par injection sous-cutanée. Comme alternative un patch transdermique peut être utilisé à mesure que les garçons grandissent. Le choix du traitement peut être déterminé en fonction des préférences du patient, mais les injections sont préférées à mesure que les doses sont augmentées.
Le traitement du syndrome de Kallmann par l'hCG peut corriger la cryptorchidie et rétablir la fertilité. La puberté est typiquement induite en utilisant de la testostérone injectable ou en gel. Il a été montré que l'administration de GnRH stimule la sécrétion endogène d'hormones sexuelles, améliore la virilisation progressive et même la fertilité.
En cas de déficit isolé en LH, la testostérone, par sa conversion par l'aromatase en œstrogène, induit une soudure épiphysaire normale.
Les patients atteints du syndrome de Prader-Willi peuvent être traités par l'hormone de croissance humaine en plus du remplacement des hormones gonadiques. Plusieurs études ont montré que ces protocoles thérapeutiques sont bénéfiques pour la croissance, la composition corporelle et l'amélioration du développement moteur.
Points clés
Dans l'hypogonadisme masculin primitif, une anomalie ou un trouble testiculaires congénitaux (ou rarement acquis) perturbe la sécrétion de testostérone et/ou lèse les tubules séminifères.
Dans l'hypogonadisme secondaire masculin, des troubles congénitaux ou acquis de l'hypothalamus ou de l'hypophyse induisent une insuffisance de la production des gonadotrophines et l'impossibilité de stimuler des testicules normaux; ceci doit être différencié du retard constitutionnel.
Les manifestations et leur calendrier varient largement en fonction de la date à laquelle la production de testostérone est affectée.
Un déficit androgénique prénatal peut entraîner des manifestations allant de testicules partiellement non descendus, à un microphallus et à des organes génitaux externes ambigus à des organes génitaux externes féminins d'apparence normale.
Une carence en androgènes en période pubertaire nuit au développement sexuel secondaire.
Diagnostiquer par le dosage de la testostérone, de l'hormone lutéinisante et les taux d'hormone folliculo-stimulante.
Mettre en place un traitement hormonal substitutif et une chirurgie le cas échéant.
