Déficit en hormone de croissance chez les enfants

Le déficit en hormone de croissance (GH) peut être isolé ou associé à un hypopituitarisme généralisé. Dans les deux cas, le déficit en hormone de croissance peut être acquis ou congénital (y compris des causes génétiques héréditaires). Rarement, il n'y a pas de déficit en GH, mais des récepteurs de la GH anormaux (insensibilité à la GH).

On estime qu'une carence en GH (hormone de croissance) isolée se produit chez 1/4000 à 1/10 000 enfants. Elle est généralement idiopathique, mais chez environ 25% des patients, l'étiologie est identifiable. Les causes congénitales d'anomalies comprennent les anomalies du récepteur de la GH-releasing hormone et du gène GH1, et certaines malformations du système nerveux central. Les causes acquises comprennent l'irradiation thérapeutique du système nerveux central (une dose élevée peut provoquer un hypopituitarisme généralisé), une méningite, une histiocytose et des lésions cérébrales. L'irradiation du rachis, à visée prophylactique ou thérapeutique, peut altérer ultérieurement le potentiel de croissance des vertèbres et donc compromettre la croissance.

L'hypopituitarisme généralisé peut avoir des causes génétiques, impliquant des mutations héréditaires ou sporadiques qui affectent les cellules de l'hypophyse. Dans de tels cas, des anomalies d'autres systèmes d'organes sont possibles, en particulier des malformations de la ligne médiane, telles que des fentes palatines ou une dysplasie septo-optique, qui associe une absence de septum pellucidum, une atrophie du nerf optique et un hypopituitarisme. L'hypopituitarisme généralisé peut également être provoqué par de nombreux types de lésions de l'hypothalamus (qui altère la sécrétion des hormones libératrices [releasing hormones]) ou de l'hypophyse; les exemples en sont les tumeurs (p. ex., le plus souvent le craniopharyngiome), les infections (p. ex., la tuberculose, la toxoplasmose, la méningite), et les troubles infiltrants. L'association de lésions ostéolytiques du crâne à un déficit en arginine vasopressine (diabète insipide) oriente vers une histiocytose à cellules de Langerhans.

Les manifestations du déficit en hormone de croissance dépendent de l'âge du patient, de l'étiologie sous-jacente, et des carences hormonales spécifiques.

Le déficit en hormone de croissance proprement dit se manifeste généralement comme un retard de croissance parfois avec retard du développement des dents. La taille est inférieure au 3e percentile, la vitesse de croissance est < 6 cm/an avant l'âge de 4 ans, < 5 cm/an entre 4 et 8 ans et < 4 cm/an avant la puberté. Bien que de petite taille, un enfant ayant un hypopituitarisme conserve des proportions normales entre les segments supérieurs et inférieurs du corps. La maturation osseuse, évaluée par la détermination de l'âge osseux, est en retard de > 2 ans par rapport à l'âge chronologique.

D'autres anomalies peuvent être présentes, selon la malformation sous-jacente, et l'enfant peut voir son développement pubertaire retardé ou absent. La prise de poids peut ne pas correspondre à la croissance, ce qui provoque une obésité relative. Les nouveau-nés qui ont des malformations congénitales de l'hypophyse ou de l'hypothalamus peuvent présenter une hypoglycémie (qui peut également survenir chez des enfants plus âgés), hyperbilirubinémie, des défauts de la ligne médiane (p. ex., une fente palatine), ou un micropénis, ainsi que des manifestations d'autres déficits endocriniens.

• Évaluation auxologique (données de taille et de poids enregistrées sur une courbe de croissance)

• Imagerie

• Taux d'insuline-like growth factor 1 (IGF-1) et de l'IGF binding protein type 3 (IGFBP-3)

• Habituellement, la confirmation nécessite des tests de stimulation

• Evaluation d'autres hormones hypophysaires et pour d'autres causes de faible croissance

Les lignes directrices consensuelles actuelles du diagnostic du déficit en hormone de croissance exigent l'intégration des critères de croissance, des antécédents médicaux, des examens de laboratoire, et des résultats de l'imagerie.

La croissance est vérifiée; les tailles et les poids aux différents âges doivent être reportés sur une courbe de croissance (évaluation auxologique) chez tous les enfants. (Pour les enfants de 0 à 2 ans, voir World Health Organization [WHO] Growth Charts; pour les enfants de 2 ans et plus, voir Centers for Disease Control and Prevention [CDC] Growth Charts.)

La mesure des taux d'IGF-1 et d'IGFBP-3 est la première analyse de l'évaluation de l'axe GH/IGF-1. Les taux d'IGF-1 reflètent l'activité de la GH et sont le principal médiateur des effets stimulants de la croissance de la GH. L'IGFBP-3 est le principal vecteur des peptides IGF. Les taux d'IGF-1 (insulin-like growth factor-1) et d'IGFBP-3 (Insulin-Like Growth Factor Binding Protein 3) sont mesurés car les taux de GH sont pulsatiles, extrêmement variables et difficiles à interpréter.

Les taux d'IGF-1 varient avec l'âge, et ils doivent être interprétés par rapport à l'âge osseux plutôt que par rapport à l'âge chronologique. Les taux d'IGF-1 sont les plus bas au cours de l'enfance et de la petite enfance (< 5 ans) et ne permettent donc pas une discrimination fiable entre les valeurs normales et anormales dans ces groupes d'âge. À la puberté, les taux d'IGF-1 augmentent et des taux normaux permettent d'exclure une carence en GH. Des bas niveaux d'IGF-1 chez les enfants plus âgés suggèrent une carence en GH; cependant, des valeurs basses d'IGF-1 peuvent être observées dans d'autres affections que le déficit en GH (p. ex., privation émotionnelle, dénutrition, maladie cœliaque, hypothyroïdie) et ces troubles doivent donc être exclus. Cependant, les taux d'IGFBP-3 contrairement à l'IGF-1, sont moins touchés par la dénutrition et permettent la discrimination entre normal et inférieur à la normale chez les jeunes enfants.

Chez l'enfant qui a des taux bas d'IGF-1 et d'IGFBP-3, un déficit en GH est habituellement confirmé par un dosage de la GH. Comme les concentrations basales de GH sont généralement basses ou indétectables (sauf pendant la période qui suit l'endormissement), la mesure aléatoire des taux de GH est inutile et leur évaluation nécessite le recours à un test de provocation. Cependant, le test de stimulation n'est pas physiologique, il peut être l'objet de variabilité de laboratoire, il est peu reproductible. En outre, la définition d'une réponse normale varie selon l'âge, le sexe, et le centre d'examen, et elle est basée sur des données limitées. Le traitement du déficit en GH ne doit pas être basé uniquement sur les résultats des tests de stimulation.

Une imagerie est pratique en cas de croissance anormale, l'âge osseux doit être déterminé sur une rx de la main gauche (par convention). En cas de déficit en GH, le retard de la maturation osseuse est parallèle au retard de croissance (taille). En cas de déficit en GH, il est recommandé d'évaluer la glande pituitaire et l'hypothalamus par IRM afin d'exclure les calcifications, les tumeurs et les anomalies structurelles.

Les examens biologiques de dépistage sont effectués pour chercher d'autres causes possibles au retard de croissance, dont

• Hypothyroïdie (p. ex., TSH [thyroid-stimulating hormone], thyroxine)

• Affections du rein (p. ex., électrolytes, taux de créatinine)

• Pathologies inflammatoires et immunitaires (p. ex., anticorps anti-transglutaminase tissulaire, protéine C réactive)

• Troubles hématologiques (p. ex., NFS)

Les tests génétiques destinés au diagnostic des syndromes spécifiques (p. ex., un syndrome de Turner) peuvent être indiqués par les signes cliniques ou si le modèle de croissance diffère sensiblement de celui de la famille. Si un déficit en GH est fortement suspecté, des examens complémentaires de la fonction hypophysaire sont effectués (p. ex., ACTH, à 8 heures du matin, concentration sérique du cortisol, de l'hormone lutéinisante (LH), de l'hormone folliculo-stimulante (FSH), de la TSH et de la thyroxine sérique libre [T4 libre] et des taux de prolactine).

Tests de provocation

La réponse de la GH étant typiquement anormale en cas d'insuffisance de la fonction thyroïdienne, un test de provocation doit être effectué chez le patient, uniquement après une hormonothérapie substitutive adéquate.

Le test de tolérance insulinique est le meilleur test de provocation pour stimuler la libération de GH, mais il est rarement effectué du fait du risque d'hypoglycémie. D'autres tests de stimulation sont moins dangereux mais aussi moins fiables. Ceux-ci comprennent des tests qui utilisent une perfusion d'arginine (500 mg/kg IV administrée en 30 min), de la clonidine (0,15 mg/m² par voie orale [maximum 0,25 mg]), de la lévodopa (10 mg/kg par voie orale chez les enfants; 500 mg par voie orale pour les adultes), et du glucagon (0,03 mg/kg IV [maximum 1 mg]). Les taux de GH sont mesurés à différents moments après l'administration du médicament, en fonction du médicament.

Aucun test ne permettant d'évaluer à 100% la sécrétion de GH (1), 2 tests de provocation de GH sont effectués (typiquement le même jour). Le pic de GH survient généralement 30 à 90 min après l'administration d'insuline ou après le début de la perfusion d'arginine, 30 à 120 min après l'absorption de la lévodopa, 60 à 90 min la clonidine et 120 à 180 min après le glucagon.

La réponse de la GH considérée comme normale l'est de manière plutôt arbitraire. En général, toute concentration de GH stimulée > 10 ng/mL (> 10 mcg/L) est suffisante pour éliminer un déficit en GH classique. Un déficit en GH peut être évoqué en cas de réponses < 10 ng/mL (< 10 mcg/L; certains centres utilisent un seuil inférieur, p. ex., 7 ng/mL [7 mcg/L]) à 2 stimuli pharmacologiques, mais les résultats doivent être interprétés dans le contexte des données auxologiques. En raison de la nature arbitraire des seuils de résultats normaux aux tests de stimulation de la GH, les enfants qui ont une petite taille inexpliquée et des résultats de tests de stimulation de la GH normaux peuvent être considérés comme présentant un déficit en GH s'ils répondent à la plupart des critères suivants (2):

• Taille > 2,25 écart-types en dessous de la moyenne pour l'âge ou > 2 écart-types en dessous de la taille moyenne des parents

• Vitesse de croissance < 25e percentile d'âge osseux

• Âge osseux > 2 écart-types inférieur à la moyenne pour l'âge

• Taux sérique bas d'insuline-like growth factor 1 (IGF-1) et/ou d'IGF binding protein type 3 (IGFBP-3)

• Autres signes cliniques suggérant un déficit en hormone de croissance (GH)

Calculateur clinique 

Potentiel de taille: la taille cible d'un enfant en fonction de la taille moyenne de ses parents

Les taux de GH augmentant pendant la puberté, de nombreux enfants chez lesquels les tests de stimulation par la GH sont en échec avant la puberté peuvent avoir des résultats normaux après la puberté ou dans le cas où ils auraient déjà reçu des stéroïdes gonadiques. Pour éviter un traitement inutile des enfants présentant un retard constitutionnel, un amorçage des stéroïdes sexuels avant le test de stimulation par la GH peut être envisagé chez les garçons prépubères de > 11 ans et chez les filles prépubères de > 10 ans ayant un pronostic de taille adulte situés dans les 2 écart-types de la population de référence moyenne. Les protocoles d'amorçage pour les garçons et les filles suggèrent le bêta-estradiol 2 mg (1 mg pour un poids corporel < 20 kg) par voie orale chacune des deux nuits avant le test ou, pour les garçons, une formulation de testostérone de dépôt de 50 à 100 mg IM 1 semaine avant le test (3).

Les tests de stimulation peuvent cependant ne pas mettre en évidence des anomalies modérées de la régulation de la libération de GH. Par exemple, chez l'enfant qui a une petite taille secondaire à une insuffisance somatotrope, la stimulation de la GH est habituellement normale. Cependant, les mesures en série des taux de GH sur 12 à 24 heures montrent une sécrétion intégrée anormalement basse de la GH sur 12 ou 24 heures. Cependant, ce test est coûteux et désagréable et ne constitue pas le test de choix pour rechercher un déficit en GH.

Si la diminution de la libération de GH est confirmée, des tests de sécrétion des autres hormones hypophysaires et (si anormaux) des hormones de leurs glandes endocrines périphériques cibles, ainsi que des examens d'imagerie de l'hypophyse doivent être effectués si cela n'a pas déjà été fait.

• Substitution par la GH recombinante

• Parfois, hormonothérapie substitutive hypophysaire

La GH recombinante est indiquée chez tous les enfants de petite taille qui ont un déficit documenté en hormone de croissance. (Voir aussi the Drug and Therapeutics, and Ethics Committees of the Pediatric Endocrine Society's 2016 guidelines for growth hormone and insulin-like growth factor-I treatment in children and adolescents.) Le déficit documenté en hormone de croissance repose sur des signes auxologiques, biochimiques et parfois radiologiques.

La posologie de la GH recombinante est habituellement de 0,03-0,05 mg/kg en sous-cutané 1 fois/jour. Avec ce traitement, la vitesse de croissance augmente souvent jusqu'à 10 à 12 cm/an pendant la première année et, bien que par la suite l'augmentation soit plus lente, elle reste supérieure à ce qu'elle aurait été sans traitement. Le traitement est poursuivi jusqu'à l'obtention de la taille cible ou jusqu'à ce que la vitesse de croissance diminue à moins de 2,5 cm/an. Les taux d'insuline-like growth factor 1 (IGF-1) peuvent être utilisés pour titrer la vitesse de croissance de l'enfant présentant un déficit en GH, avec des taux cibles d'IGF-1 souvent dans la moitié supérieure de la normale (entre 0 et +2 écart-type). En dessous de ce niveau, les doses de GH peuvent être augmentées de 10 à 20% pour favoriser la croissance. Plusieurs agents de l'hormone de croissance à longue durée d'action sont disponibles en cas de déficit en GH. Ces formulations hebdomadaires comprennent différentes modifications qui prolongent la demi-vie des agents à longue durée d'action par rapport à la GH recombinante quotidienne et ont des doses initiales différentes. Ces agents GH comprennent la lonapégsomatropine (chez les sujets de > 1 an qui pèsent > 11,5 kg; formulation de promédicament avec GH non modifiée transitoirement liée à un porteur pégylé inerte), le somapacitan (chez les sujets de > 2,5 ans d'âge; mutation ponctuelle de la GH, avec liaison à un fragment d'albumine attaché) et le somatrogon (pour les sujets de > 3 ans; glycoprotéine de fusion recombinante avec séquence codante de la GH fusionnée à 3 copies du peptide C-terminal de la gonadotrophine chorionique humaine [hCG]). À ce jour, des essais avec des agents GH à longue durée d'action suggèrent que les effets du traitement sur la vitesse de taille sont similaires à ceux observés avec la GH recombinante quotidienne. Les taux d'IGF-1 peuvent être plus difficiles à surveiller qu'avec la GH quotidienne et dépendent de la formulation et du moment de la dernière injection (1).

Les effets indésirables du traitement par la GH sont peu nombreux et comprennent l'hypertension intracrânienne idiopathique (pseudotumor cerebri), l'épiphysiolyse de la tête fémorale, et des œdèmes périphériques modérés et transitoires. Avant le développement de la GH recombinante, la GH était extraite de glandes hypophysaires. Ces traitements ont été responsables de rares cas de maladie de Creutzfeldt-Jakob 20 à 40 ans après le traitement. La GH extraite de l'hypophyse a été utilisée pour la dernière fois dans les années 1980. Les effets indésirables résultant de nouveaux agents GH à longue durée d'action sont supposés être similaires à ceux de la GH quotidienne, mais ils doivent être ultérieurement étudiés plus en raison de leurs mécanismes différents.

Il existe une controverse au sujet de savoir si les enfants de petite taille sans signe de maladie endocrinienne, métabolique ou autre qui expliquerait la petite taille doivent être traités par GH. Ces enfants sont considérés comme ayant une petite taille idiopathique. La petite taille idiopathique est définie comme 2 écart-types de taille en dessous de la moyenne pour l'âge, une vitesse de taille normale (proche ou à la limite inférieure de la normale), aucune preuve biochimique d'une pathologie limitant la croissance et un test de stimulation de la GH normal qui exclut un déficit en GH classique. La GH recombinante peut être utilisée pour traiter les enfants qui ont une petite taille idiopathique qui ont une taille de 2,25 écart-types inférieure à la moyenne pour l'âge et une taille adulte prévue en dessous de la normale (c'est-à-dire, < 150 cm pour les femmes et < 160 cm pour les hommes). Les lignes directrices recommandent de ne pas utiliser systématiquement la GH pour tous les enfants qui ont une petite taille idiopathique et la décision de traiter doit être prise au cas par cas. Les réponses au traitement sont très variables. Après 5 ans de traitement, certains enfants peuvent avoir une augmentation moyenne d'environ 5 cm de leur taille adulte, alors que d'autres enfants peuvent ne pas avoir d'augmentation de leur taille adulte. Une réponse plus importante au traitement de la GH peut être attendue chez les enfants qui ont une petite taille idiopathique en fonction de la réponse en taille au cours de la première année de traitement, de l'âge au début du traitement (meilleure réponse si le traitement est commencé avant 9 ans chez les filles et avant 10 ans chez les garçons), et la modification du taux d'IGF-1 par rapport à la valeur initiale. Dans le cas des enfants traités, nombre de spécialistes recommandent de tenter un traitement par GH pendant 6 à 12 mois, en ne le poursuivant qu'en cas de doublement ou d'augmentation de 3 cm/an de la vitesse de croissance par rapport au début du traitement. D'autres refusent cette approche, parce qu'elle est coûteuse, expérimentale, peut avoir des effets indésirables, stigmatise un enfant par ailleurs sain et soulève des problèmes éthiques et psychosociaux qui peuvent alimenter les discriminations sur la "taille."

Lorsque d'autres carences hormonales hypophysaires accompagnent le déficit en GH, un traitement hormonal substitutif supplémentaire est nécessaire. Le cortisol (voir Traitement de la maladie d'Addison) et les hormones thyroïdiennes (voir Traitement de l'hypothyroïdie) doivent être administrés tout au long de l'enfance, de l'adolescence et de l'âge adulte quand les taux circulants de ces hormones sont bas. Le déficit en argininevasopressine nécessite généralement un traitement à vie par la desmopressine en comprimé ou sous forme intranasale (voir Traitement du déficit en arginine vasopressine). Quand la puberté ne survient pas normalement, un traitement par des stéroïdes sexuels gonadiques est débuté (voir Traitement de la puberté retardée).

Le traitement par GH chez l'enfant dont la petite taille est secondaire à une irradiation thérapeutique de la glande hypophysaire pour tumeur maligne comporte un risque théorique de récidive néoplasique. Cependant, les études n'ont pas montré d'augmentation de l'incidence de nouveaux cancers ou un risque de récidive plus élevé. Le traitement substitutif par la GH peut être débuté en toute sécurité au moins 1 an après que le traitement anticancéreux ait complètement été arrêté.

Les sources d'information suivantes en anglais peuvent être utiles. S'il vous plaît, notez que LE MANUEL n'est pas responsable du contenu de ces ressources.

1. WHO: Growth charts for children 0 to 2 years

2. CDC: Growth charts for children 2 years and older

3. Drug and Therapeutics, and Ethics Committees of the Pediatric Endocrine Society: Guidelines for growth hormone and insulin-like growth factor-1 treatment in children and adolescents: Growth hormone deficiency, idiopathic short stature, and primary insulin-like growth factor-1 deficiency (2016)