Polykystose rénale autosomique dominante

L'hérédité de la polykystose rénale est

• Autosomique dominante

• Récessive

• Sporadique (rare)

La polykystose rénale autosomique dominante a une incidence de 1/1000 et est responsable de 5% des néphropathies terminales nécessitant un traitement de suppléance rénale. Les manifestations cliniques sont rares avant l’âge adulte, mais la pénétrance est pratiquement complète; tous les patients âgés de ≥ 80 ans présentent certains symptômes.

En revanche, la polykystose rénale autosomique récessive est rare; l’incidence est de 1/10 000. Elle entraîne fréquemment l'insuffisance rénale pendant l'enfance.

Dans 86 à 96% des cas, la polykystose rénale autosomale dominante est provoquée par des mutations du gène PKD1, situé sur le chromosome 16, qui code la protéine polycystine 1; la plupart des autres cas sont causés par des mutations du gène PKD2 situé sur le chromosome 4, qui code la polycystine 2. Quelques cas familiaux ne sont pas liés à l'un des deux locus.

La polycystine 1 peut réguler l’adhésion et la différenciation de la cellule épithéliale tubulaire; la polycystine 2 pourrait fonctionner comme un canal ionique dont les mutations entraînent une sécrétion de liquide dans les kystes. Les mutations de ces protéines peuvent altérer le fonctionnement des cils rénaux qui permettent aux cellules tubulaires de percevoir le flux. L’hypothèse majeure est que la prolifération et la différenciation des cellules tubulaires sont régulées par ce débit et que le dysfonctionnement ciliaire peut ainsi induire une transformation kystique des tubules.

La vasopressine favorise la croissance cellulaire et la sécrétion liquidienne par la voie de l'AMP cyclique, ce qui entraîne une augmentation de la taille et du nombre de kystes dans la polykystose rénale.

Au début de ce trouble, les tubules se dilatent et se remplissent lentement avec du filtrat glomérulaire. Finalement, les tubules se séparent du néphron fonctionnel et se remplissent avec le liquide sécrété plutôt que filtré, formant des kystes. Des hémorragies dans les kystes peuvent survenir, produisant une hématurie. Les patients sont également plus à risque de pyélonéphrite aiguë, d'infections des kystes, et de calculs urinaires (dans 20% des cas). Une sclérose vasculaire et une sclérose interstitielle se développent finalement par des mécanismes inconnus et affectent habituellement < 10% des tubules; mais l’insuffisance rénale se développe chez 35 à 45% des patients avant l’âge de 60 ans.

Les manifestations extrarénales sont fréquentes:

• La plupart des patients présentent des kystes hépatiques qui n'affectent généralement pas la fonction hépatique.

• Le patient polykystique présente également une incidence plus élevée de kystes pancréatiques et intestinaux, de diverticules coliques et de hernies inguinales et de la paroi abdominale.

• Les valvulopathies (le plus souvent prolapsus valvulaire mitral et insuffisance aortique) peuvent être détectées par échocardiographie chez 25 à 30% des patients; d’autres troubles valvulaires peuvent être dus à des anomalies du collagène.

• L'insuffisance aortique résulte d'une dilatation de la racine de l'aorte due à des modifications de la paroi artérielle pouvant aller (jusqu'à l'anévrisme de l'aorte).

• Des anévrismes des artères coronaires apparaissent.

• Des anévrismes cérébraux sont présents chez environ 4% des jeunes adultes et chez jusqu'à 10% des patients âgés. Les anévrismes peuvent se rompre chez 65 à 75% des patients, habituellement avant 50 ans; les facteurs de risque comprennent les antécédents familiaux d’anévrisme ou de rupture, la taille de l’anévrisme et l’HTA mal contrôlée.

Une polykystose rénale autosomique dominante ne cause habituellement pas de symptômes au tout début; la moitié des patients restent asymptomatiques, ne développent jamais d'insuffisance rénale et ne sont jamais diagnostiqués. La plupart des patients qui développent des symptômes le font vers la fin de la 2e décennie de la vie.

Les symptômes comprennent des douleurs de l'hypochondre et des douleurs lombaires de faible intensité dues à l'augmentation du volume kystique ou à l'infection du kyste. Une douleur aiguë, lorsqu’elle se manifeste, est habituellement due à une hémorragie intrakystique ou à l'élimination d’un calcul. La fièvre est fréquente en cas de pyélonéphrite aiguë; la rupture de kystes dans l'espace rétropéritonéal peut provoquer une fièvre qui peut durer des semaines. Les kystes hépatiques peuvent entraîner des douleurs de l'hypochondre droit lorsqu'ils augmentent de volume et s'infectent.

Les troubles valvulaires sont rarement symptomatiques mais entraînent une insuffisance cardiaque et nécessitent parfois un remplacement valvulaire.

La symptomatologie de l’anévrisme cérébral non rompu peut être absente ou comprendre des céphalées, des nausées et des vomissements et des déficits des nerfs crâniens; ces manifestations imposent une intervention immédiate.

Les signes sont non spécifiques et comprennent une hématurie et une HTA (chacune allant de 40 à 50%) et chez 20% des patients, une protéinurie de type subnéphrotique (< 3,5 g/24 heures chez l'adulte). L'anémie est moins fréquente que dans les autres causes de maladie rénale chronique, probablement car la production d'érythropoïétine est préservée. Dans les formes évoluées, les reins peuvent devenir très hypertrophiés et palpables, entraînant une grosseur dans la partie supérieure de l'abdomen et de l'hypochondre.

• Échographie

• Parfois, TDM ou IRM ou tests génétiques

Le diagnostic de maladie hépatique polykystique est suspecté chez le patient présentant les éléments suivants:

• Des antécédents familiaux positifs

• Une symptomatologie typique

• Des kystes détectés fortuitement sur les examens d'imagerie

Les patients doivent être conseillés avant de subir des tests diagnostiques, en particulier s'ils sont asymptomatiques. Par exemple, de nombreux experts déconseillent les tests chez le patient jeune asymptomatique parce qu'aucun traitement modificateur de la maladie n'est efficace à cet âge, et le diagnostic peut entraîner des effets négatifs sur l'humeur et sur la capacité à obtenir une assurance santé à des conditions intéressantes.

Le diagnostic est généralement établi par l'imagerie qui montre des modifications kystiques extensives et bilatérales des reins, leur volume est typiquement augmenté et ils ont un aspect mité dû aux kystes qui déplacent le tissu fonctionnel. Ces modifications se développent avec l'âge et sont moins souvent présentes ou évidentes chez les patients jeunes.

L'échographie est habituellement effectuée en premier. Chez les patients qui ont des antécédents familiaux de polykystose rénale autosomique dominante, des critères échographiques (basés sur l'âge et le nombre de kystes rénaux) sont utilisés pour diagnostiquer ou exclure la polykystose rénale autosomique dominante. Les critères d'imagerie ne sont pas établis en cas d'antécédents négatifs ou inconnus. Une TDM ou une IRM sont souvent effectuées après l'établissement du diagnostic de polykystose rénale autosomique dominante. La TDM et l'IRM sont plus sensibles que l'échographie dans la détection des kystes et peuvent être utiles dans les cas équivoques ainsi que pour mesurer le volume des kystes et du rein, ce qui peut avoir des implications pronostiques.

Une analyse d'urine, des tests fonctionnels hépatiques, et une NFS sont généralement effectués mais les résultats ne sont pas spécifiques.

Polykystose rénale

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TDM en incidence axiale de reins polykystiques

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Des analyses d'urine permettent de détecter une légère protéinurie, une hématurie microscopique ou macroscopique. L'hématurie macroscopique peut être due à un calcul migré ou à une hémorragie par rupture de kyste. Une pyurie est fréquente, même sans infection bactérienne; ainsi le diagnostic d'infection doit être basé sur la culture et les signes cliniques (p. ex., dysurie, fièvre, douleur de l'hypochondre), ainsi que sur l'analyse d'urine. Initialement, l'urée et la créatinine sériques sont normales ou légèrement élevées, mais elles augmentent lentement, en particulier en cas d'HTA. Rarement, la NFS détecte une polyglobulie.

En cas de symptômes d'anévrisme cérébral, une TDM à haute résolution ou une angiographie par résonance magnétique doit être effectuée. Cependant, la plupart des experts ne recommandent pas le dépistage systématique des anévrismes cérébraux chez les patients asymptomatiques. Une approche raisonnable consiste à dépister les patients souffrants de polykystose rénale autosomale dominante et d’explorer les antécédents familiaux d’accident vasculaire cérébral hémorragique ou d'anévrisme cérébral.

Les tests génétiques pour les mutations de la polykystose rénale sont actuellement réservés aux cas suivants:

• Patients chez qui on suspecte une polykystose rénale et sans antécédent familial connu

• Patients qui présentent des résultats non concluants sur l'imagerie

• Patients plus jeunes (p. ex., âge < 30 ans, chez lesquels les résultats d'imagerie sont souvent peu concluants) et chez lesquels le diagnostic doit être établi (p. ex., un donneur de rein potentiel)

Un conseil génétique est recommandé pour les parents au 1er degré du patient qui présente une polykystose rénale autosomale dominante.

• Contrôle des complications (p. ex., hypertension, infection, insuffisance rénale)

• Mesures de support

• Antagonisme ou suppression de la vasopressine

Un contrôle strict de l'hypertension est essentiel. Généralement, un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE) ou un bloqueur des récepteurs de l'angiotensine est utilisé. En plus de contrôler la PA, ces médicaments aident à bloquer l'angiotensine et l'aldostérone et, des facteurs de croissance qui contribuent à la cicatrisation rénale et à la perte de la fonction rénale. Les infections urinaires doivent être traitées rapidement. La ponction-aspiration percutanée des kystes permet de gérer une douleur sévère due à une hémorragie ou à une compression mais n'a aucun effet sur le résultat à long terme. La néphrectomie est une ultime option qui permet de soulager les symptômes sévères dus à une augmentation majeure du volume des reins (p. ex., à une douleur, une hématurie) ou à des infections urinaires récidivantes.

L'hémodialyse, la dialyse péritonéale ou la greffe de rein sont nécessaires chez le patient qui développe une insuffisance rénale chronique. La polykystose rénale autosomale dominante ne récidive pas sur les greffons.

Les mesures de soutien comprennent un apport hydrique accru (en particulier de l'eau) pour supprimer la libération de vasopressine, même si ce n'est que partiellement, chez les patients qui sont capables d'excréter la charge en toute sécurité.

Le tolvaptan, un antagoniste des récepteurs 2 de la vasopressine est un médicament qui peut être bénéfique chez les patients atteints de polykystose rénale autosomale dominante (1, 2). Le tolvaptan semble ralentir l'augmentation du volume rénal et le déclin de la fonction rénale, mais il peut avoir des effets indésirables par la diurèse de l'eau libre qu'il provoque (p. ex., soif, polydipsie, polyurie) qui peuvent réduire la compliance. Le tolvaptan a été rapporté comme cause d'insuffisance hépatique sévère et est donc contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance ou des lésions hépatiques importantes. Le tolvaptan peut être particulièrement bénéfique chez les patients à haut risque de progression rapide de la maladie rénale. La consultation d'experts est recommandée avant de commencer le tolvaptan en raison de ses effets indésirables potentiels. Le tolvaptan n'a pas été étudié chez l'enfant et n'est pas recommandé chez l'enfant de < 18 ans.

Chez les enfants atteints de polykystose rénale autosomale dominante, l'utilisation précoce de pravastatine peut ralentir l'évolution de la maladie rénale structurelle (3).

Une insuffisance rénale se développe chez 35 à 45% des patients qui ont une polykystose rénale autosomique dominante avant l'âge de 60 ans. À l’âge de 75 ans, 50 à 75% des patients doivent être traités par traitement de suppléance rénale (dialyse ou transplantation). En moyenne, le taux de filtration glomérulaire diminue d'environ 5 mL/min/an après la quatrième décennie de la vie. Les facteurs favorables d'une évolution rapide en cas d'insuffisance rénale sont les suivants:

• Âge plus précoce au moment du diagnostic

• Sexe masculin

• Trait drépanocytaire

• Génotype PKD1

• Augmentation rapide ou en volume de la taille du rein

• Hématurie macroscopique

• HTA

• Race noire

• Protéinurie qui augmente

Les mesures du volume des kystes et des reins permettent de prévoir le risque de progression vers une maladie rénale chronique et une insuffisance rénale terminale, souvent avant les anomalies des examens de routine. Par exemple, la taille du kyste et la taille des reins permettent de prédire le risque à 8 ans de maladie rénale chronique avec plus de précision que l'âge, le taux de protéinurie ou d'urée sérique, ou de créatinine. La taille du rein est le prédicteur le plus important de la progression, en particulier un volume total du rein > 1500 mL (1).

L'élévation du Phosphaturic hormone fibroblast growth factor (FGF) 23 a été associée à une augmentation de la taille des reins et à un déclin annualisé du taux de filtration glomérulaire estimé, mais n'a pas permis d'améliorer la prédiction du risque de progression de la maladie (2).

La polykystose rénale autosomale dominante n'augmente pas le risque de cancer rénal, mais si un cancer rénal se développe, il est plus probable qu'il soit bilatéral. Le cancer rénal entraîne rarement la mort. Le patient décède habituellement de myocardiopathie (parfois valvulaire), d'infection disséminée ou de rupture d'anévrisme cérébral.