Les médicaments antipsychotiques sont classés en antipsychotiques conventionnels et antipsychotiques de 2e génération selon l'affinité et l'activité de leur récepteur spécifique du neurotransmetteur. Les antipsychotiques de 2e génération ont une efficacité un peu plus importante (bien que des éléments récents fassent douter de l'intérêt de ces antipsychotiques) et ils induisent moins d'effets indésirables, notamment au niveau des troubles des mouvements involontaires et autres effets indésirables.
Des résultats récents suggèrent que de nouveaux médicaments antipsychotiques aux actions nouvelles, à savoir des amines à l'état de traces et des agonistes muscariniques, pourraient devenir disponibles. Actuellement, les antipsychotiques de 2e génération représentent environ 95% des antipsychotiques prescrits aux États-Unis. Cependant, le risque de syndrome métabolique (excès de graisse abdominale, résistance à l'insuline, dyslipidémie et HTA) est plus grand avec les antipsychotiques de 2e génération qu'avec les antipsychotiques conventionnels. Plusieurs antipsychotiques dans les deux classes peuvent provoquer un syndrome du QT long et, finalement, augmenter le risque d'arythmies mortelles; ces médicaments comprennent la thioridazine, l'halopéridol, l'olanzapine, la rispéridone et la ziprasidone.
Antipsychotiques conventionnels
Les antipsychotiques conventionnels (voir tableau Antipsychotiques conventionnels) agissent principalement en bloquant le récepteur-2 de la dopamine (bloqueur-2 de la dopamine).
Les antipsychotiques conventionnels peuvent être classés en potentialité forte, intermédiaire ou faible. Les antipsychotiques à forte potentialité ont une affinité plus grande pour les récepteurs de dopamine et moins grande pour les récepteurs alpha-adrénergiques et muscariniques. Les antipsychotiques à faible potentialité, qui sont rarement utilisés, ont une affinité moindre pour les récepteurs de dopamine et relativement plus d'affinité pour les récepteurs alpha-adrénergiques, muscariniques et histaminiques.
Différents médicaments sont disponibles en comprimés, sous forme liquide et préparation IM à action longue ou brève. Un médicament spécifique est sélectionné en se basant principalement sur les points suivants:
Profil des effets indésirables
Voie d'administration requise
Précédente réponse du patient au médicament
Les antipsychotiques conventionnels peuvent avoir des effets indésirables en particulier certains liés à la cognition et des troubles extrapyramidaux du mouvement (p. ex., dystonie, tremblements, dyskinésie tardive).
Environ 30% des patients schizophrènes ne répondent pas aux antipsychotiques conventionnels. Ils peuvent répondre à la clozapine, un antipsychotique de 2e génération.
Antipsychotiques conventionnels
Médicament | Dose quotidienne (Gamme)* | Posologie habituelle chez l'adulte | Commentaires |
|---|---|---|---|
Chlorpromazine†,‡ | 30–800 mg | 400 mg par voie orale au coucher | Médicament prototype de faible puissance, le premier antipsychotique Également disponibles sous forme de suppositoire |
Thioridazine‡ | 150–800 mg | 400 mg par voie orale au coucher | Seul médicament qui a une dose maximale absolue (800 mg/jour) parce qu'il provoque une rétinopathie pigmentaire à doses plus élevées et a un effet anticholinergique significatif Avertissement concernant l'allongement de QTc ajoutée sur l'étiquette |
Trifluopérazine†,‡ | 2–40 mg | 10 mg par voie orale au coucher | — |
Fluphénazine†,‡ | 0,5–40 mg | 7,5 mg par voie orale au coucher | Également disponible en tant que fluphénazine décanoate et fluphénazine énanthate, qui sont des formes retard IM (les équivalences de dose ne sont pas disponibles) |
Perphénazine†,‡ | 12–64 mg | 16 mg par voie orale au coucher | — |
Loxapine | 20–250 mg | 60 mg par voie orale au coucher | A une affinité pour les récepteurs de la dopamine-2 et de la 5-hydroxytryptamine (sérotonine)-2 |
Molindone | 15–225 mg | 60 mg par voie orale au coucher | Peut-être en relation avec une perte de poids |
Thiothixène†,‡ | 8–60 mg | 10 mg par voie orale au coucher | A forte incidence d'akathisie |
Halopéridol†,‡ | 1–15 mg | 8 mg par voie orale au coucher | Médicaments prototypes à puissance élevée L'halopéridol décanoate est disponible sous forme retard IM Akathisie et autres formes fréquentes de syndrome extrapyramidal |
Pimozide | 1–10 mg | 3 mg par voie orale au coucher | Approuvé uniquement dans le syndrome de Gilles de la Tourette |
*Les posologies des antipsychotiques conventionnels actuellement recommandées sont de commencer par des doses faibles bien définies et d'augmenter progressivement le dosage jusqu'à une dose unique; la prise au coucher est recommandée. Il n'existe aucune preuve qu'une augmentation rapide des doses soit plus efficace. | |||
†Ces médicaments sont disponibles sous une IM forme pour le traitement en phase aiguë. | |||
‡Ces médicaments sont disponibles sous forme de concentré oral. | |||
QTc = Intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque. | |||
Antipsychotiques de 2e génération
Environ 95% de tous les antipsychotiques prescrits aux États-Unis sont des antipsychotiques de 2e génération.
Les antipsychotiques de 2e génération bloquent les récepteurs de dopamine de manière plus sélective que les antipsychotiques conventionnels, diminuant la probabilité d'effets indésirables extrapyramidaux (moteurs). Une liaison plus forte aux récepteurs sérotoninergiques peut contribuer aux actions antipsychotiques sur les symptômes positifs et les effets néfastes des antipsychotiques de 2e génération.
Les antipsychotiques de 2e génération provoquent également:
Ils tendent à réduire les symptômes positifs
Ils peuvent réduire les symptômes négatifs de manière plus marquée que les antipsychotiques conventionnels (bien que de telles différences soient discutables)
Ils peuvent réduire l'engourdissement intellectuel
Sont moins susceptibles d'avoir des effets indésirables extrapyramidaux (dont un risque beaucoup plus faible de dyskinésie tardive)
Ils augmentent légèrement ou pas du tout la prolactine (sauf la rispéridone, ce qui augmente la prolactine, autant que les antipsychotiques conventionnels)
Ils peuvent induire un syndrome métabolique avec résistance à l'insuline, prise de poids et hypertension.
Les antipsychotiques de seconde génération peuvent sembler atténuer les symptômes négatifs car ils sont moins susceptibles d'entraîner des effets secondaires parkinsoniens que les antipsychotiques conventionnels.
La clozapine est le premier et seul antipsychotique de 2e génération prouvé efficace pour une proportion allant jusqu'à 50% des patients résistants aux antipsychotiques conventionnels. La clozapine réduit les symptômes négatifs, réduit la suicidalité, a peu ou pas d'effet indésirable de type moteur et comporte un risque minimal de dyskinésie tardive, mais elle a d'autres effets indésirables tels que sédation, hypotension, tachycardie, prise de poids, diabète de type 2, augmentation de la salivation. Elle peut également susciter des convulsions par un mécanisme dose-dépendant. L'effet indésirable le plus grave est l'agranulocytose, qui peut se manifester chez près de 1% des patients traités. Le suivi fréquent des globules blancs est donc nécessaire aux États-Unis (une fois/semaine pendant les 6 premiers mois et toutes les 2 semaines ensuite puis 1 fois/mois après un an) et la clozapine est généralement réservée au patient qui a répondu de manière inadéquate aux autres médicaments.
Les derniers antipsychotiques de 2e génération (voir tableau Antipsychotiques de deuxième génération) procurent un grand nombre des bénéfices de la clozapine sans le risque d'agranulocytose et ils sont généralement préférés aux antipsychotiques conventionnels dans le traitement des épisodes aigus et pour la prévention des récidives. Cependant, dans le cadre d'un vaste essai clinique contrôlé et à long terme, le soulagement des symptômes par l'un des 4 antipsychotiques de 2e génération (olanzapine, rispéridone, quétiapine, ziprasidone) n'était pas supérieur à celui de la perphénazine, un antipsychotique classique qui a des effets anticholinergiques. Une étude de suivi, dans laquelle les patients qui ont quitté prématurément l'étude ont été randomisés et placés dans l'un des 3 autres groupes d'étude des antipsychotiques de 2e génération ou de la clozapine, a démontré un avantage évident de la clozapine sur les autres antipsychotiques de 2e génération. La clozapine semble donc être le seul traitement efficace en cas d'échec du traitement par un antipsychotique conventionnel ou un antipsychotique de 2e génération. Cependant, la clozapine demeure sous-utilisée, probablement à cause de sa tolérance moindre et de la nécessité de la surveillance continue du sang.
La lumatepérone est le plus récent antipsychotiques de 2e génération de traitement de la schizophrénie de l'adulte. Elle semble améliorer la fonction psychosociale avec moins d'effets secondaires métaboliques et moteurs. Elle ne doit pas être utilisée chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence, chez lesquels il comporte un risque accru de décès. D'autres effets secondaires comprennent une sédation et une xérostomie.
Antipsychotiques de 2e génération*
Médicament | Dosage | Posologie habituelle chez l'adulte | Commentaire† |
|---|---|---|---|
Aripiprazole | 10–30 mg par voie orale | 15 mg par voie orale | Agoniste partiel de la dopamine-2 Faible risque de syndrome métabolique |
Asénapine | 5-10 mg 2 fois/jour par voie sublinguale | 10 mg par voie sublinguale 2 fois/jour | Administrée par voie sublinguale et sans nourriture à consommer pendant 10 min (le comprimé ne doit pas être avalé) |
Brexpiprazole | 2–4 mg par voie orale | 2–4 mg par voie orale | Agoniste partiel de la dopamine-2 Faible risque de syndrome métabolique Est utile en cas de dépression majeure Dose titrée avec
|
Cariprazine | 1,5-6 mg par voie orale | 3–6 mg par voie orale | Faible risque de syndrome métabolique La plupart des effets indésirables: somnolence, douleurs d'estomac Dose titrée avec
|
Clozapine | 150–450 mg par voie orale 2 fois/jour | 400 mg par voie orale au coucher | Premier antipsychotique de 2e génération Un seul qui ait une efficacité démontrée chez les patients insensibles à d'autres antipsychotiques Des numérations de globules blancs fréquentes sont nécessaires du fait du risque d'agranulocytose Risque accru de convulsions et de syndrome métabolique |
Ilopéridone | 1–12 mg par voie orale 2 fois/jour | 12 mg par voie orale 1 fois/jour | En raison des risques d'hypotension orthostatique, titrés sur 4 jours lorsqu'ils sont commencés |
Lumatépérone | 40–60 mg/jour | 42 mg par voie orale 1 fois/jour | Activité antagoniste probable au niveau des récepteurs centraux 5-HT2A de la sérotonine et activité antagoniste postsynaptique au niveau des récepteurs D2 de la dopamine centrale Réduction du risque d'effets secondaires moteurs et métaboliques Contre-indiqué chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence |
Lurasidone | 40–160 mg par voie orale 1 fois/jour | 80 mg par voie orale 1 fois/jour | Administré 1 fois/jour avec la nourriture Doses plus faibles en cas d'insuffisance rénale |
Olanzapine | 10–20 mg par voie orale au coucher | 15 mg par voie orale au coucher | La plupart des effets indésirables fréquents: somnolence, syndrome métabolique et vertiges |
Palipéridone | 3–12 mg par voie orale au coucher | 6 mg par voie orale au coucher | Métabolite de la rispéridone Semblable à la rispéridone |
Pimavansérine | 34 mg/jour | 34 mg par voie orale au coucher | Un antagoniste de 5HT2a; il a été testé et approuvé dans la psychose de la maladie de Parkinson |
Quétiapine | 150–375 mg par voie orale 2 fois/jour À libération prolongée: 400–800 mg par voie orale au coucher | 200 mg par voie orale 2 fois/jour | Faible puissance permettant des dosages très variables Peut induire un syndrome métabolique Pas d'effet anticholinergique Titrage nécessaire du fait du blocage des récepteurs alpha-2 Un dosage 2 fois/jour est nécessaire pour la formulation à libération immédiate; la forme à libération prolongée est administrée une fois au moment du coucher |
Rispéridone | 4–10 mg par voie orale au coucher | 4 mg par voie orale au coucher | Peut causer des symptômes extrapyramidaux, à des doses > 6 mg, élévation dose-dépendante de la prolactine ou un syndrome métabolique |
Ziprasidone | 40–80 mg par voie orale 2 fois/jour | 80 mg par voie orale 2 fois/jour | Inhibition de la recapture de la sérotonine et la noradrénaline, peut-être avec effets antidépresseurs Demi-vie la plus courte parmi les nouveaux médicaments Nécessite un dosage 2 fois/jour avec de la nourriture la forme IM disponible pour le traitement en phase aiguë Faible risque de syndrome métabolique |
*Surveillance du syndrome métabolique et du diabète de type 2 est recommandé pour cette classe d'antipsychotiques. | |||
†Tous les antipsychotiques de 2e génération ont été associés à une mortalité accrue chez des personnes âgées souffrant de démence. | |||
Les derniers antipsychotiques de 2e génération sont très semblables en termes d'efficacité, mais diffèrent dans les effets indésirables, ainsi le choix du médicament repose sur la réponse individuelle et sur d'autres caractéristiques du médicament. Par exemple, l'olanzapine, qui a un taux de sédation relativement élevé, peut être prescrite chez le patient souffrant d'agitation ou d'insomnie importante; des médicaments moins sédatifs peuvent être préférés chez les patients souffrant de léthargie. Un essai de 4 à 8 semaines est habituellement nécessaire pour évaluer l'efficacité complète et le profil des effets indésirables. Après la stabilisation des symptômes aigus, le traitement d'entretien est commencé; en utilisant la plus faible dose qui évite la récidive du symptôme. L'aripiprazole, l'olazapine et la rispéridone sont disponibles en formulation injectable à longue durée d'action.
Une prise de poids, une hyperlipidémie et un risque élevé de diabète de type 2 sont les principaux effets indésirables des antipsychotiques de 2e génération. Ainsi, avant de débuter un traitement par antipsychotiques de 2e génération, tous les patients doivent être dépistés pour les facteurs de risque, dont les antécédents personnels ou familiaux de diabète, poids, périmètre abdominal, PA, glycémie à jeun et profil lipidique. Ceux qui ont ou présentent un risque significatif de syndrome métabolique peuvent être mieux traités par la ziprasidone ou l'aripiprazole plutôt que par antipsychotique de 2e génération. La formation du patient et de la famille doit être entreprise concernant la symptomatologie du diabète, la polyurie, la polydipsie, la perte de poids, ainsi que l'acidocétose diabétique (nausées, vomissements, déshydratation, respiration rapide, trouble de conscience). En outre, des conseils sur la nutrition et l'activité physique doivent être procurés à tous les patients qui commencent un anti-psychotique de 2e génération. Tout patient recevant un traitement continu par un antipsychotique de 2e génération doit bénéficier d'un suivi périodique du poids, de l'indice de masse corporelle et de la glycémie à jeun et en cas d'apparition d'une hyperlipidémie ou d'un diabète de type 2, il doit être adressé en consultation spécialisée.
Parfois, l'association d'un antipsychotique à un autre médicament est bénéfique (1). Ces médicaments comprennent les suivants
Antidépresseurs/inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline
Un autre antipsychotique
Lithium
Benzodiazépines
De nouveaux médicaments expérimentaux antagonistes des récepteurs de la dopamine sont en cours de développement, notamment ABT-925, BL1020, ITI 007, JNJ-37822681 et d'autres nouveaux médicaments (2).
Médicaments antipsychotiques retard
Certains antipsychotiques conventionnels et de seconde génération sont disponibles sous forme de préparations retard à longue durée d'action (voir tableau Antipsychotique à action retard). Ces préparations sont utiles pour éliminer la non-observance des médicaments. Ces formes injectables peuvent également être utiles si le patient ne peut prendre de manière fiable des médicaments oraux journellement en raison de sa désorganisation, de son indifférence ou de son déni de la maladie.
Antipsychotique à action retard
Médicament* | Posologie | Pic† |
|---|---|---|
Aripiprazole injectable à longue durée d'action | 300–400 mg tous les mois | 5-7 jours |
Fluphénazine décanoate | 12,5–50 mg toutes les 2–4 semaines | 1 jour |
Fluphénazine énanthate | 12,5–50 mg toutes les 1–2 semaines | 2 jours |
Halopéridol décanoate | 25–150 mg tous les 28 jours (un intervalle de 3–5 semaines est acceptable) | 7 jours |
Pamoate d'olanzapine‡ | 210-300 mg toutes les 2 semaines ou 300-405 mg toutes les 4 semaines | 7 jours |
Palipéridone | 234 mg le jour 1; 156 mg le 8e jour; puis 117 mg 1 fois par mois (dose comprise entre 39 et 234 mg/mois) en commençant 5 semaines plus tard | 13 jours |
Microsphères de rispéridone§ | 12,5–50 mg toutes les 2 semaines | 35 jours |
*Les médicaments sont administrés IM par la technique Z-track. | ||
†Délai jusqu'à obtention du pic sérique après une dose unique. | ||
Le ‡pamoate d'olanzapine peut entraîner une sédation rare mais significative, c'est pourquoi les patients doivent rester en observation pendant les 3 heures qui suivent l'injection. | ||
§Du fait d'un délai d'action de 3 semaines entre la première injection et l'atteinte des taux sanguins efficaces, les patients doivent continuer les antipsychotiques oraux pendant les 3 semaines qui suivent la première injection. Une évaluation de la tolérance de la rispéridone orale est recommandée avant de débuter le traitement IM. | ||
Effets indésirables des médicaments antipsychotiques
Les antipsychotiques conventionnels ont plusieurs effets indésirables, tels que sédation, sensation d'engourdissement de l'esprit, dystonie et raideur musculaire, tremblements, taux de prolactine élevés (causes de galactorrhée), prise de poids et seuil convulsif abaissé chez les patients qui ont ou sont à risque de convulsions (pour le traitement des effets indésirables, voir tableau Traitement des effets indésirables aigus des antipsychotiques). L'akathisie (agitation motrice) est particulièrement désagréable et peut aboutir à la non-observance; elle peut être traitée par du propranolol.
Les antipsychotiques de seconde génération sont moins susceptibles de provoquer des effets indésirables extrapyramidaux (moteurs), dont une dyskinésie tardive, mais ils peuvent survenir. Le syndrome métabolique (excès de graisse abdominale, résistance à l'insuline, dyslipidémie et HTA) est un effet indésirable significatif avec de nombreux antipsychotiques de 2e génération.
Traitement des effets indésirables aigus des antipsychotiques
Symptômes | Traitement | Commentaires |
|---|---|---|
Réactions dystoniques aiguës (p. ex., crises oculogyres, torticolis) | Benztropine 2 mg IV ou IM (peut être répété 1 fois en 20 min) Diphénhydramine 50 mg IV ou IM toutes les 20 min pour 2 doses | La benzatropine 2 mg par voie orale peut éviter la dystonie lorsqu'elle est administrée avec un antipsychotique. |
Dystonie laryngée | Lorazépam 4 mg IV en 10 minutes, puis 1–2 mg IV lentement selon les besoins jusqu'à 2 doses | L'intubation peut être nécessaire. |
Akinésie, graves tremblements parkinsoniens, bradykinésie | Benztropine 1–2 mg par voie orale 2 fois/jour Diphénhydramine 25–50 mg par voie orale 3 fois/jour | En cas d'akinésie, l'antipsychotique peut devoir être arrêté et remplacé par un produit moins puissant. |
Akathisie (avec autres symptômes extrapyramidaux) | Amantadine 100–150 mg par voie orale 2 fois/jour Benztropine 1–2 mg par voie orale 2 fois/jour Bipéridène 1–4 mg par voie orale 2 fois/jour Procyclidine 2,5–10 mg par voie orale 2 fois/jour Propranolol 10–30 mg par voie orale 3 fois/jour Trihexyphénidyl 2–7 mg par voie orale 2 fois/jour ou 1–5 mg par voie orale 3 fois/jour (ou pour la forme à libération prolongée, 2–7 mg 2 fois/jour) | Le médicament responsable doit être arrêté ou une dose plus faible doit être utilisée. |
Akathisies associées avec une extrême anxiété | Lorazépam 1 mg 3 fois/jour par voie orale Clonazépam 0,5 mg 2 fois/jour par voie orale | — |
La dyskinésie tardive est un trouble des mouvements involontaires le plus souvent caractérisé par la contraction accentuée des lèvres et de la langue, des mouvements des doigts et/ou par des spasmes des bras ou des jambes. L'incidence des dyskinésies tardives chez les patients qui prennent des antipsychotiques classiques, est d'environ 5% pour chaque année d'exposition au médicament et l'incidence est considérablement plus faible avec les antipsychotiques de 2e génération. Chez près de 2% des patients, la dyskinésie tardive est gravement défigurante. Chez certains patients, la dyskinésie tardive persiste indéfiniment, même après l'arrêt du médicament. À cause de ce risque, le patient sous traitement d'entretien à long terme doit être contrôlé au moins tous les 6 mois. Les instruments d'évaluation, tels que des échelles des mouvements involontaires anormaux, doivent être utilisés pour suivre plus précisément les changements au fil du temps. Les patients qui souffrent de schizophrénie et qui ont besoin de manière prolongée d'un médicament antipsychotique peuvent être traités par la clozapine ou la quétiapine, qui sont des antipsychotiques de seconde génération. La valbénazine, un inhibiteur de la protéine transporteur des monoamines de type 2 VMAT2 (vesicular monoamine transporter 2), a récemment été approuvée pour le traitement de la dyskinésie tardive. La dose initiale est de 40 mg 1 fois/jour et, en l'absence de dysfonctionnement hépatique, après 1 semaine, elle est augmentée à 80 mg 1 fois/jour. Les effets indésirables les plus importants sont l'hypersensibilité, la somnolence, l'allongement de l'intervalle QT et le parkinsonisme.
Le syndrome malin des neuroleptiques, une situation indésirable rare mais potentiellement fatale, se caractérise par une rigidité, une fièvre, instabilité végétative et une élévation de la créatine kinase (CK).
Échelle des mouvements involontaires anormaux
Avant de remplir ou après avoir rempli la grille de notation, les médecins doivent:
| ||
Classer chacun des items suivants selon la gravité de 0 à 4 pour la plus importante observée:
Des mouvements qui ne surviennent que sur demande ont 1 point de moins que ceux qui surviennent spontanément. | ||
Catégorie | Item | Gamme de scores possibles |
Mouvements du visage et de la bouche | Les muscles de l'expression faciale | 0 1 2 3 4 |
Région des lèvres et péribuccale | 0 1 2 3 4 | |
Mâchoire | 0 1 2 3 4 | |
Langue | 0 1 2 3 4 | |
Mouvements des membres | Bras | 0 1 2 3 4 |
Jambes | 0 1 2 3 4 | |
Mouvements du tronc | Cou, épaules et hanches | 0 1 2 3 4 |
Jugement global | Sévérité des mouvements anormaux | 0 1 2 3 4 |
Incapacitation due à mouvements anormaux | 0 1 2 3 4 | |
Conscience du patient de ses mouvements anormaux (0 = ignorant; 4 = détresse sévère) | 0 1 2 3 4 | |
Adapté d'après Guy W: ECDEU [Early Clinical Drug Evaluation Unit] Assessment Manual for Psychopharmacology. Rockville (MD), National Institute of Health, Psychopharmacology Research Branch, 1976. Copyright 1976 by US Department of Health, Education and Welfare. | ||
Références pour les antipsychotiques
1. Correll CU, Rubio JM, Inczedy-Farkas G, et al: Efficacy of 42 pharmacologic cotreatment strategies added to antipsychotic monotherapy in schizophrenia: Systematic overview and quality appraisal of the meta-analytic evidence. JAMA Psychiatry 74(7):675-684, 2017. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2017.0624
2. Wang SM, Han C, Lee SJ: Investigational dopamine antagonists for the treatment of schizophrenia. Expert Opin Investig Drugs 26(6):687-698, 2017. doi: 10.1080/13543784.2017.1323870
