La enfermedad trofoblástica gestacional es una proliferación de tejido trofoblástico en mujeres embarazadas o recientemente embarazadas. Las manifestaciones pueden incluir un útero excesivamente agrandado, vómitos, sangrado vaginal y preeclampsia, que suelen manifestarse durante la primera parte del embarazo. El diagnóstico incluye evaluación de la subunidad beta de la gonadotropina coriónica humana, ecografía pelviana y confirmación mediante biopsia. Los tumores se extirpan por legrado aspirativo. Si la enfermedad persiste después de su extirpación, está indicada la quimioterapia.
La enfermedad trofoblástica gestacional incluye un espectro de trastornos proliferativos que abarcan desde molas hidatiformes no neoplásicas hasta trastornos neoplásicos malignos. Estos trastornos se originan en la capa trofoblástica del embrión, que rodea al blastocisto y se desarrolla en el corion y el amnios (véase figura Placenta y embrión alrededor de las 11 4/7 semanas de la gestación).
La enfermedad trofoblástica gestacional puede ocurrir durante o después de un embarazo intrauterino o ectópico. El riesgo aumenta en los embarazos en los extremos de la vida reproductiva, especialmente después de los 45 años. Durante un embarazo, la enfermedad suele provocar aborto espontáneo, eclampsia o muerte fetal.
La enfermedad trofoblástica gestacional se clasifica en molas hidatiformes o neoplasias trofoblásticas gestacionales:
Las molas hidatiformes son tumores placentarios benignos con potencial maligno. Consisten en proliferaciones de trofoblastos vellosos. Se clasifican además como molas completas o parciales.
Las neoplasias trofoblásticas gestacionales son tumores malignos de la placenta. Estos tumores incluyen neoplasia trofoblástica gestacional posmolar (neoplasia trofoblástica gestacional que se desarrolla después de un embarazo molar), tumor trofoblástico del sitio placentario, tumor trofoblástico epitelioide, coriocarcinoma y mola invasora.
Las molas hidatidiformes son más comunes entre mujeres de < 17 o > 35 años de edad y en aquellas que previamente tuvieron una enfermedad trofoblástica gestacional. En los Estados Unidos, las molas hidatiformes ocurren en 1 cada 1.000 a 1.200 embarazos y en 1 cada 600 abortos inducidos (1, 2). Por lo general, se diagnostican durante la primera mitad del embarazo.
Hay dos tipos de embarazo molar:
Molas completas: el tejido placentario es anormal y el tejido fetal no se forma. Las molas completas son diploides. La mayoría son 46XX y son el resultado de la fertilización de un ovocito por un solo espermatozoide que luego se duplica; el núcleo ovular está ausente o inactivado. Sin embargo, algunos son el resultado de la fertilización dispérmica y pueden ser 46 XY.
Mola parcial: un embarazo molar parcial puede contener tejido placentario normal con tejido placentario anormal. Puede desarrollarse un feto, pero no puede sobrevivir; el aborto espontáneo por lo general ocurre temprano en el embarazo. Las molas parciales son triploides, como resultado de la fertilización por dos espermatozoides o un espermatozoide diploide.
La mayoría (> 80%) de las molas hidatiformes son benignas. En pacientes con antecedentes de mola parcial o completa, la incidencia de una segunda mola en embarazos posteriores es del 1 al 2%. Las pacientes que han presentado una mola requieren ecografías tempranas en los embarazos subsiguientes, y la placenta debe enviarse para evaluación anatomopatológica. Las pacientes con embarazos molares consecutivos requieren pruebas genéticas en la línea germinal para detectar mutaciones en NLRP7 y KHDC3L.
Se desarrolla un coriocarcinoma en el 2 al 3% de las pacientes que presentaron molas hidatiformes, más comúnmente después de una mola completa que parcial. Después de una mola hidatiforme completa, alrededor del 15 al 20% de las pacientes son tratados por neoplasia trofoblástica gestacional. Ocurre mola invasora en el 15% de los casos y enfermedad metastásica en el 5%. Después de una mola parcial, se produce invasión local hasta en un 3 a 5% y la enfermedad metastásica es rara (3).
La incidencia global de neoplasia trofoblástica gestacional es de aproximadamente 1/40.000 embarazos (4). El riesgo de neoplasia trofoblástica gestacional posmolar aumenta si las pacientes tienen > 40 años o tienen hCG previa a la evacuación > 100.000 mUI/mL, aumento del tamaño uterino excesivo o quistes tecaluteínos > 6 cm.
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Referencias generales
1. Seckl MJ, Sebire NJ, Berkowitz RS: Gestational trophoblastic disease. Lancet 376 (9742):717–729, 2010. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60280-2
2. Lurain JR: Gestational trophoblastic disease I: Epidemiology, pathology, clinical presentation and diagnosis of gestational trophoblastic disease, and management of hydatidiform mole. Am J Obstet Gynecol 203 (6):531–539, 2010. doi: 10.1016/j.ajog.2010.06.073
3. Goldstein DP, Berkowitz RS: Current management of gestational trophoblastic neoplasia. Hematol Oncol Clin North Am 26 (1):111–131, 2012. doi: 10.1016/j.hoc.2011.10.007
4. Smith HO: Gestational trophoblastic disease epidemiology and trends. Clin Obstet Gynecol (3):541–556, 2003. doi: 10.1097/00003081-200309000-00006
Signos y síntomas de enfermedad trofoblástica gestacional
Las manifestaciones iniciales de una mola hidatiforme sugieren un embarzo temprano, pero a menudo el útero se agranda más de lo esperable dentro de las 10 a 16 semanas de gestación. En general, las pruebas de embarazo son positivas, presentan sangrado vaginal y náuseas y vómitos (hiperemesis gravídica) intensos, y hay ausencia de movimientos fetales y latidos cardíacos fetales. La eliminación por via vaginal de un tejido similar a uvas sugiere el diagnóstico.
Las complicaciones, como las siguientes, pueden ocurrir:
Sangrado grave, con posible shock hemorrágico
Quistes de la luteína en la teca ovárica
Las complicaciones menos comunes incluyen infección uterina y sepsis.
El sitio de implantación de los tumores trofoblásticos causa sangrado.
El coriocarcinoma suele manifestarse con síntomas secundarios a metástasis pulmonares, hepáticas o cerebrales.
El hipertiroidismo es más común entre las mujeres con enfermedad trofoblástica gestacional que en aquellas sin enfermedad. Los síntomas pueden incluir taquicardia, piel caliente, sudoración, intolerancia al calor y temblores leves.
La enfermedad trofoblástica gestacional no empeora la fertilidad ni predispone a las complicaciones pre o perinatales (p. ej., malformaciones congénitas, abortos espontáneos) en embarazos posteriores.
Diagnóstico de la enfermedad trofoblástica gestacional
Subunidad beta de la gonadotropina coriónica humana (beta-hCG)
Ecografía pelviana
Evaluación anatomopatológica del contenido uterino evacuado o de la biopsia endometrial
Enfermedad trofoblástica gestacional se sospecha en mujeres con prueba de embarazo positiva y cualquiera de los siguientes hallazgos:
Se detectaron niveles inesperadamente altos de beta-hCG durante las pruebas de embarazo (a excepción del tumor trofoblástico del sitio placentario y el tumor trofoblástico epitelioide, que dan como resultado bajos niveles de beta-hCG)
Tamaño uterino mayor que el esperado por las fechas
Síntomas o signos de preeclampsia en el primer o segundo trimestre
Pasaje vaginal de tejido en forma de uva
Hallazgos sugestivos (p. ej., una masa que contiene múltiples quistes, ausencia de un feto y de líquido amniótico) vistos durante la ecografía realizada para evaluar el embarazo
Metástasis inexplicables en mujeres en edad fértil con un tumor primario desconocido
La neoplasia trofoblástica gestacional posmolar se diagnostica con mayor frecuencia sobre la base de los niveles de hCG y debe excluirse si se produce un sangrado uterino anormal después de cualquier embarazo.
Perlas y errores
|
Si se sospecha una enfermedad trofoblástica gestacional, los estudios incluyen medición de beta-hCG en suero y, si no se realizó previamente, ecografía pelviana. Los hallazgos (p. ej., niveles muy altos de beta-hCG, hallazgos ecográficos clásicos) pueden sugerir el diagnóstico, pero este debe confirmarse histológicamente a través de la evaluación anatomopatológica del contenido uterino evacuado o la biopsia endometrial. Por lo general, los niveles de beta-hCG son altos en pacientes con molas invasoras o coriocarcinoma y bajos en aquellos con tumor trofoblástico del sitio placentario o tumor trofoblástico epitelioide.
La mola invasora y el coriocarcinoma se sospechan si los hallazgos de la biopsia sugieren enfermedad invasora o si los niveles de subunidad beta-hCG permanecen más altos de lo esperado después del tratamiento de una mola hidatiforme (véase más abajo).
Se realizan pruebas de la función tiroidea si el nivel de beta-hCG es > 100.000 mUI/mL (> 100.000 UI/L) para detectar hipertiroidismo.
Cuando se diagnostica una neoplasia trofoblástica gestacional, los médicos deben buscar metástasis. Debe realizarse una TC de tórax, abdomen y pelvis. La ecografía o la RM pelviana pueden ser útiles si se necesita una mejor visualización del tumor uterino o si hay quistes ováricos tecaluteínicos. Las metástasis a otros sitios suelen desarrollarse recién después de que se establecen las metástasis en los pulmones.
Estadificación
Antes de tratar la enfermedad trofoblástica gestacional, se le asigna lo siguiente:
Estadio basado en el sistema de estadificación de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) de 2000 (véase tabla Estadificación anatómica de la neoplasia trofoblástica gestacional de la FIGO)
Una puntuación de riesgo basada en el sistema de puntuación de pronóstico modificado de la Organización Mundial de la Salud [OMS] (véase tabla Sistema de puntuación de la OMS para la enfermedad trofoblástica gestacional metastásica)
Ambos sistemas se correlacionan con los resultados clínicos e identifican a las pacientes con riesgo de fracaso del tratamiento.
Estadificación anatómica de la neoplasia trofoblástica gestacional según la FIGO
Estadio | Descripción |
|---|---|
I | Confinado al cuerpo del útero |
II | Extensión fuera del útero pero limitado a estructuras genitales (anexos, vagina, ligamento ancho) |
III | Se extiende a los pulmones, con o sin compromiso del tracto genital |
IV | Difundir a todos los otros sitios distantes (p. ej., cerebro, hígado, riñones, tubo digestivo) |
Adaptado de staging established by the International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO): Ngan HYS, Seckl MJ, Berkowitz RS, et al: Diagnosis and management of gestational trophoblastic disease: 2021 update. Int J Gynaecol Obstet 155 Suppl 1:86–93, 2021. doi: 10.1002/ijgo.13877 | |
Tratamiento de la enfermedad trofoblástica gestacional
Extirpación tumoral mediante legrado aspirativo o histerectomía (si no se desea fertilidad, especialmente si las mujeres > 40 años)
Revaluación en busca de enfermedad persistente o diseminación tumoral
Quimioterapia para la enfermedad persistente
Anticoncepción postratamiento para la enfermedad persistente
(Véase también National Comprehensive Cancer Network (NCCN): NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Gestational Trophoblastic Neoplasia.)
Por lo general, cualquier tipo de enfermedad trofoblástica gestacional puede ser diagnosticada y tratada con éxito y se puede preservar la fertilidad. El deseo de preservar la fertilidad debe analizarse al planificar el tratamiento de la enfermedad trofoblástica gestacional.
La mola hidatiforme, la mola invasora, el tumor trofoblástico del sitio placentario y el tumor trofoblástico epitelioide se evacuan mediante legrado aspirativo. Alternativamente, si no se planea tener hijos, puede realizarse una histerectomía.
Se realiza una radiografía de tórax. La beta-hCG sérica se mide en forma seriada. Se recomienda una anticoncepción eficaz mientras se controla la hCG. Si las concentraciones de subunidad beta-hCG no se normalizan a lo largo de 10 semanas, la enfermedad se clasifica como persistente. Esta última requiere una TC de cerebro, de tórax, de abdomen y de pelvis. Los resultados indican si la enfermedad se clasifica como no metastásica o como metastásica.
En general, la enfermedad persistente se trata con quimioterapia. El tratamiento se considera exitoso si al menos 3 mediciones consecutivas de subunidad beta-hCG sérica en intervalos de 1 semana son normales. El embarazo debe prevenirse durante 6 meses después del tratamiento porque aumenta los niveles de beta-hCG, lo que dificulta determinar si el tratamiento ha sido exitoso. Típicamente, se administran anticonceptivos orales durante 6 meses; como alternativa, se usa cualquier método anticonceptivo.
Para la mayoría de los tipos de neoplasia trofoblástica gestacional, la quimioterapia es el tratamiento principal.
La enfermedad metastásica de bajo riesgo puede curarse, a menudo con un solo fármaco quimioterápico (p. ej., metotrexato, actinomicina D [dactinomicina]). La quimioterapia con múltiples fármacos es una alternativa aceptable.
Tanto la actinomicina D como el metotrexato son agentes de primera línea eficaces, aunque no existe consenso sobre qué agente es más eficaz y cuál tiene menor morbilidad. Un metanálisis incluyó a 1674 pacientes con neoplasia trofoblástica gestacional de bajo riesgo y comparó estos 2 agentes. La actinomicina D se asoció con una respuesta completa más alta (80,2 frente a 65,1%; odds ratio 2,15). Las náuseas, los vómitos y la alopecia fueron más frecuentes en el grupo tratado con actinomicina D y hubo menos toxicidad hepática en las pacientes tratados con metotrexato (1).
Las National Comprehensive Cancer Network guidelines (NCCN) recomiendan regímenes de metotrexato o metotrexato/ácido fólico durante varios días. Si las pacientes tienen contraindicaciones para recibir los regímenes de metotrexato, se recomiendan regímenes de actinomicina D. Las concentraciones séricas de hCG se controlan durante la quimioterapia y después de la normalización de las concentraciones de hCG. Por lo general se administran ciclos adicionales de terapia de consolidación.
La histerectomía acorta la duración y la cantidad de ciclos de quimioterapia necesarios para la remisión en pacientes con enfermedad de bajo riesgo. Después de la histerectomía, las pacientes aun requieren quimioterapia y monitorización de hCG sérica.
Si el tratamiento es exitoso, los niveles de hCG deben disminuir en ≥ 10% tras tres ciclos de tratamiento. Se necesita un tratamiento alternativo si ocurre toxicidad significativa o si los niveles de hCG
No disminuya como se esperaba.
Aumento > 10% en dos ciclos
Para las pacientes tratados previamente con regímenes de metotrexato durante varios días, se recomienda la actinomicina D durante 5 días.
Todos las pacientes con neoplasia trofoblástica gestacional con alto riesgo (puntuación de riesgo de la OMS > 6) deben ser derivados a especialistas. La enfermedad metastásica de alto riesgo requiere tratamiento quimioterápico agresivo con varios fármacos porque es probable que las pacientes desarrollen resistencia si se usa un solo fármaco. EMA-CO es el régimen más utilizado. Consiste en etopósido, metotrexato, más dactinomicina (EMA), alternando con ciclofosfamida más vincristina (CO). La cirugía y/o la radioterapia suelen formar parte del tratamiento primario.
Las tasas de supervivencia en centros especializados superan el 86% (2). Un metanálisis incluyó a 2276 pacientes con neoplasia trofoblástica gestacional de alto riesgo; los tratamientos incluyeron quimioterapia en el 99,7%, cirugía en el 35,8% y radioterapia en el 4,9%. La respuesta completa a la quimioterapia primaria fue del 79,7%, y la tasa de mortalidad fue del 10%. Los regímenes de quimioterapia utilizados con mayor frecuencia fueron EMA/CO o EMA/EP, que se asociaron con menor mortalidad que otros regímenes de quimioterapia (8,1 frente a 12,4%, cociente de probabilidades de 0,42) y mayor (75,9% frente a 60,7%, cociente de probabilidades de 2,98). El estudio concluyó que la quimioterapia (EMA/CO o EMA/EP) se asoció con mejores resultados. La mortalidad fue mayor en pacientes con riesgo ultraalto, recidiva y enfermedad después de un embarazo de término (3).
El tratamiento de la neoplasia trofoblástica gestacional de alto riesgo resistente a la quimioterapia inicial es difícil. Las opciones incluyen
EMA/EP (etopósido/metotrexato/actinomicina D/etopósido/cisplatino)
Paclitaxel/etopósido que alterna con cisplatino/etopósido
Regímenes de varios días de etopósido/cisplatino
Altas dosis de quimioterapia con apoyo de células madre
El receptor de la muerte programada 1 (PD-1) está presente en casi todas las lesiones de la enfermedad trofoblástica gestacional. Algunas pacientes con neoplasia trofoblástica gestacional resistente a los fármacos han sido tratados con inhibidores del punto de control (pembrolizumab, avelumab) con cierto beneficio.
Las tasas de curación son
El riesgo de progresión de la enfermedad y la resistencia a la quimioterapia con un solo fármaco están contemplados en el sistema de estadificación de la FIGO y el sistema de puntuación de riesgo de la OMS.
La enfermedad trofoblástica gestacional se considera de bajo riesgo si corresponde a una de las siguientes:
Estadio FIGO I (nivel de beta-hCG persistentemente elevado y/o tumor confinado al útero)
Estadio FIGO II o III con una puntuación de riesgo de la OMS de ≤ 6
La enfermedad trofoblástica gestacional se considera de alto riesgo si corresponde a una de las siguientes:
FIGO estadios II y III con una puntuación de riesgo de la OMS > 6
Estadio FIGO IV
Después de la remisión de la neoplasia trofoblástica gestacional (normalización de los niveles de hCG), deben medirse los niveles de hCG a intervalos de 2 semanas durante los primeros 3 meses, luego a intervalos mensuales durante al menos 12 meses. Después de 12 meses, el riesgo de recurrencia es < 1%; el riesgo es mayor en las pacientes con enfermedad de alto riesgo. En pacientes con enfermedad de alto riesgo, los niveles de hCG deben medirse a intervalos de 6 a 12 meses después de los primeros 12 meses de remisión. Se recomienda la administración de anticonceptivos orales durante la quimioterapia y a través de los 12 meses siguientes a la remisión.
Referencias del tratamiento
1. Hao J, Zhou W, Zhang M, et al: Direct comparisons of efficacy and safety between actinomycin-D and methotrexate in women with low-risk gestational trophoblastic neoplasia: a meta-analysis of randomized and high-quality non-randomized studies. BMC Cancer 21(1):1122, 2021. Publicado el 18 de octubre de 2021. doi:10.1186/s12885-021-08849-7
2. Ngan HYS, Seckl MJ, Berkowitz RS, et al: Update on the diagnosis and management of gestational trophoblastic disease. Int J Gynecol Obstet 143:79–85, 2018. doi: 10.1002/ijgo.12615
3. Albright BB, Ellett T, Knochenhauer HE, et al: Treatments and outcomes in high-risk gestational trophoblastic neoplasia: A systematic review and meta-analysis. BJOG 130(5):443-453, 2023. doi:10.1111/1471-0528.17374
4. Goldstein DP, Berkowitz RS, Horowitz NS: Optimal management of low-risk gestational trophoblastic neoplasia. Expert Rev Anticancer Ther 15(11):1293-1304, 2015. doi:10.1586/14737140.2015.1088786
5. Savage P, Kelpanides I, Tuthill M, Short D, Seckl MJ: Brain metastases in gestational trophoblast neoplasia: an update on incidence, management and outcome. Gynecol Oncol 137(1):73-76, 2015. doi:10.1016/j.ygyno.2015.01.530
Pronóstico de la enfermedad trofoblástica gestacional
En la enfermedad metastásica, el sistema de puntuación pronóstica de la OMS para la enfermedad trofoblástica gestacional metastásica puede ayudar a predecir el pronóstico, incluido el riesgo de muerte (véase tabla Sistema de puntuación de la OMS para enfermedad trofoblástica gestacional). Una puntuación de riesgo de la OMS ≤ 6 se clasifica como de bajo riesgo, y las puntuaciones > 6 se clasifican como de alto riesgo.
Sistema de puntuación de la OMS para enfermedad trofoblástica gestacional*
Factores pronósticos | Descripción | Puntuación† |
|---|---|---|
Edad (años) | < 40 | 0 |
≥ 40 | 1 | |
Embarazo precedente | Lunar | 0 |
Aborto | 1 | |
Término | 2 | |
Intervalo (meses)‡ | < 4 | 0 |
4–6 | 1 | |
7–12 | 2 | |
> 12 | 4 | |
hCG sérica pretratamiento (UI/mL) | < 1000 | 0 |
1.000−< 10.000 | 1 | |
10.000−< 100.000 | 2 | |
≥ 100.000 | 4 | |
Tumor más grande, incluidos todos los tumores uterinos | 3−< 5 cm | 1 |
≥ 5 cm | 2 | |
Sitio de metástasis | Pulmones | 0 |
Bazo, riñones | 1 | |
Tubo digestivo | 2 | |
Cerebro, hígado | 4 | |
Número de metástasis identificadas | 1−4 | 1 |
5−8 | 2 | |
> 8 | 4 | |
Número de agentes quimioterápicos usados sin éxito | 1 | 2 |
≥ 2 | 4 | |
*No se aplica a la enfermedad trofoblástica del sitio placentario o al tumor trofoblástico epitelioide. | ||
†La puntuación total se obtiene agregando puntos por cada factor pronóstico:
| ||
‡Entre el final del embarazo precedente y el comienzo de la quimioterapia. | ||
hCG = gonadotropina coriónica humana. | ||
Adaptado de AJCC Cancer Staging Manual, ed. 8. New York, Springer, 2017. | ||
El mal pronóstico también es sugerido por los criterios siguientes (National Institutes of Health [NIH]):
Excreción urinaria de hCG > 100.000 UI en 24 horas
Duración de la enfermedad > 4 meses (intervalo desde el embarazo previo)
Metástasis cerebrales o hepáticas
Enfermedad después de un embarazo de término
Valores de hCG > sérica de 40.000 mUI/mL
Quimioterapia previa no exitosa
Puntuación de OMS > 6
Conceptos clave
Sospechar enfermedad trofoblástica gestacional durante el embarazo temprano si el tamaño del útero es mucho mayor de lo esperado para la fecha de última menstruación, si los niveles de beta-hCG son inesperadamente altos durante, si hay síntomas o signos de preeclampsia, o si los hallazgos ecográficos sugieren enfermedad trofoblástica gestacional.
Medir el nivel de beta-hCG, hacer ecografía pélvica, y, si los hallazgos sugieren enfermedad trofoblástica gestacional, confirmar el diagnóstico mediante la evaluación anatomopatológica del contenido uterino evacuado o la biopsia endometrial.
Extirpar el tumor (p. ej., mediante legrado por aspiración), luego clasificar el tumor basado en criterios clínicos.
Si la enfermedad es persistente, tratar a las pacientes con quimioterapia y prescribir la anticoncepción durante 12 meses.
Más información
El siguiente recurso en inglés puede ser útil. Tenga en cuenta que el MANUAL no es responsable por el contenido de este recurso.
National Cancer Institute: Gestational Trophoblastic Disease Treatment: This web site provides information about gestational trophoblastic disease, its classification, staging, and treatment of each type of gestational trophoblastic disease.
