Al final de su ciclo vital normal (alrededor de 120 días), los glóbulos rojos senescentes son eliminados de la circulación. La hemólisis se define como la destrucción prematura y, por lo tanto, acorta la vida media de los eritrocitos (< 120 días). Se produce anemia cuando la producción en la médula ósea ya no puede compensar la reducción en la supervivencia de los eritrocitos; este trastorno se denomina anemia hemolítica descompensada. Si la médula ósea puede compensar, el trastorno se denomina anemia hemolítica compensada.
Etiología de la anemia hemolítica
La hemólisis se puede clasificar según si la hemólisis es
Extrínseca: desde una fuente externa al eritrocito; los trastornos extrínsecos al eritrocito generalmente son adquiridos.
Intrínseco: debido a un defecto dentro del eritrocito; las anomalías eritrocíticas intrínsecas (véase tabla Anemias hemolíticas) usualmente son heredaditarias.
Trastornos extrínsecos al eritrocito
Las causas de trastornos extrínsecos a los eritrocitos incluyen
Medicamentos (anemia hemolítica inmunitaria inducida por fármacos, p- ej., quinina, quinidina, antibióticos beta-lactámicos, metildopa, trimetoprima/sulfametoxazol, fludarabina), oxidantes (hemólisis oxidante, p. ej., dapsona) e inmunoglobulina intravenosa
Anomalías inmunológicas (p. ej., anemia hemolítica autoinmunitaria, púrpura trombocitopénica trombótica adquirida, reacciones transfusionales)
Infecciones
Hemólisis intravascular mecánica (anemia hemolítica microangiopática, incluyendo microangiopatías trombóticas, prótesis cardiovalvular, hemoglobinuria en marcha)
Toxinas (p. ej., plomo, cobre, picaduras de insectos/veneno)
Lesión térmica
Los microorganismos infecciosos pueden causar anemia hemolítica a través de los siguientes mecanismos:
Acción directa de las toxinas (p. ej., Clostridium perfringens)
Invasión y destrucción del eritrocito por el microorganismo (p. ej., especies de Plasmodium, especies de Bartonella, especies de Babesia)
Producción de anticuerpos (p. ej., virus Epstein-Barr, micoplasma).
Síndrome urémico hemolítico (causado por Escherichia coli productora de toxina Shiga, Streptococcus pneumoniae, que puede ocasionar daño endotelial y hemólisis mecánica)
Alteraciones intrínsecas de los eritrocitos
Los defectos intrínsecos de los eritrocitos que pueden causar hemólisis implican las siguientes alteraciones:
Membrana eritrocítica
Metabolismo celular
Estructura de la hemoglobina
Las anomalías consisten en
Trastornos hereditarios de la membrana celular (p. ej., esferocitosis hereditaria)
Trastornos de la membrana celular adquiridos (p. ej., hemoglobinuria nocturna paroxística)
Trastornos del metabolismo de los eritrocitos (p. ej., deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD))
Hemoglobinopatías (p. ej., drepanocitosis, talasemias, hemoglobinas inestables, es decir, variantes hereditarias raras que afectan los genes de la globina y disminuyen la estabilidad y la solubilidad de la hemoglobina)
Las alteraciones cuantitativas y funcionales de ciertas proteínas de la membrana del eritrocito (espectrina alfa y beta, proteína 4.1, actina F, anquirina) causan anemias hemolíticas.
Anemias hemolíticas
Mecanismo | Trastorno o agente |
|---|---|
Trastornos extrínsecos al eritrocito | |
Trastornos inmunitarios | Anemias hemolíticas autoinmunes:
Reacciones a las transfusiones (mediadas por aloanticuerpos) |
Microorganismos infecciosos (invasión directa) | Babesia Bartonella bacilliformis Plasmodium falciparum P. malariae P. vivax |
Traumatismo mecánico | Coagulación intravascular diseminada (CID) Oxigenación por membrana extracorpórea (OMEC) Hemoglobinuria de la marcha Valvulopatías y válvulas mecánicas Dispositivos de asistencia ventricular Microangiopatías trombóticas primarias, que incluyen púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome urémico hemolítico atípico o mediado por complemento, síndrome urémico hemolítico (mediado por toxina shiga) Trastornos con anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia, a menudo consideradas microangiopatías trombóticas primarias secundarios, que incluyen la asociada con trasplantes, el síndrome HELLP (hemólisis, elevación de las enzimas hepáticas y plaquetopenia), el síndrome de microangiopatías trombóticas primarias autoinmunitario (p. ej., asociado con LES, síndrome antifosfolípido renal catastrófico, crisis de esclerodermia renal), la microangiopatía trombótica primaria inducida por fármacos o relacionada con hipertensión grave, infección o neoplasias malignas |
Hiperactividad reticuloendotelial | |
Producción de toxinas por microorganismos infecciosos | Clostridium perfringens Toxina Shiga |
Toxinas | Compuestos con potencial oxidante (p. ej., dapsona, fenazopiridina, naftaleno) Cobre (enfermedad de Wilson) Plomo Veneno de insectos Veneno de serpientes |
Lesión térmica | Asociado con quemaduras |
Alteraciones intrínsecas de los eritrocitos | |
Trastornos adquiridos de la membrana eritrocítica | Hipofosfatemia grave (agotamiento de la adenosina trifosfato [ATP]) Hemoglobinuria paroxística nocturna Estomatocitosis Anemia con acantocitos (acantocitosis) |
Trastornos congénitos de la membrana eritrocítica | |
Trastornos de la síntesis de hemoglobina | Hemoglobinas inestables |
Trastornos del metabolismo del eritrocito | Defectos de la vía glucolítica (p. ej., deficiencia de piruvato cinasa) Defectos de la vía de derivación de hexosas monofosfato (p. ej., deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa [G6PD]) |
Fisiopatología de la anemia hemolítica
La hemólisis puede ser
Aguda
Crónica
Episódico
La hemólisis también puede ser
Extravascular
Intravascular
Ambos
Procesamiento normal de los eritrocitos
Los eritrocitos senescentes pierden membrana y son eliminados de la circulación por las células fagocíticas del sistema reticuloendotelial en el bazo, el hígado y la médula ósea. El sistema de la hemooxigenasa degrada la hemoglobina. El hierro se conserva y se reutiliza, el grupo hemo se degrada a bilirrubina, que es conjugada en el hígado a glucurónido de bilirrubina y excretada por la bilis.
Hemólisis extravascular
La mayor parte de la hemólisis patológica es extravascular y se produce cuando el bazo y el hígado eliminan de la circulación eritrocitos dañados o anormales mediante un proceso similar al observado en caso de eritrocitos envejecidos. El bazo contribuye a la hemólisis destruyendo eritrocitos con anomalías leves o revestidos de anticuerpos calientes. Un bazo agrandado puede secuestrar, incluso, eritrocitos normales. Los eritrocitos con anomalías graves o revestidos por anticuerpos IgG o complemento (C3) son destruidos dentro del bazo y el hígado, que (debido a su gran irrigación sanguínea) puede eliminar de manera eficiente células dañadas. En la hemólisis extravascular, el frotis periférico puede mostrar esferocitos o con aglutininas frías, los eritrocitos se aglutinarán si la sangre no se calienta en el momento de la recolección.
Hemólisis intravascular
La hemólisis intravascular es un motivo importante para la destrucción prematura de eritrocitos y tiene lugar cuando la membrana celular ha sido gravemente dañada por cualquiera de una serie de diferentes mecanismos,
Fenómenos inmunes
Traumatismo directo (p. ej., hemoglobinuria de la marcha)
Fuerza de cizallamiento (p. ej., válvulas cardíacas mecánicas defectuosas, microangiopatías trombóticas primarias)
Toxinas (p. ej., toxinas de clostridios, mordedura de serpiente venenosa)
La hemólisis intravascular provoca hemoglobinemia cuando la hemoglobina liberada en el plasma supera la capacidad de unión a hemoglobina de la proteína plasmática transportadora haptoglobina, una proteína cuya concentración plasmática normal es de alrededor de 100 mg/dL (1,0 g/L). Por lo tanto, la hemólisis intravascular reduce la haptoglobina plasmática libre. Con la hemoglobinemia, los dímeros libres de hemoglobina son filtrados a la orina y reabsorbidos por las células tubulares renales; se observa hemoglobinuria cuando se supera la capacidad de reabsorción. El hierro es liberado de la hemoglobina catabolizada y queda incluido en la hemosiderina dentro de las células tubulares; parte del hierro se asimila para su reutilización, y una parte alcanza la orina cuando se descaman las células tubulares.
Consecuencias de la hemólisis
Se observan hiperbilirrubinemia no conjugada (indirecta) e ictericia cuando la conversión de hemoglobina a bilirrubina supera la capacidad del hígado para conjugar y excretar bilirrubina. El catabolismo de la bilirrubina causa aumento de estercobilina en materia fecal y de urobilinógeno en orina, y en ocasiones colelitiasis.
Aumento de la producción de eritropoyetina por vía renal en respuesta a la consiguiente anemia, lo que hace que la médula ósea acelere la producción y la liberación de eritrocitos y produce reticulocitosis.
Síntomas y signos de anemia hemolítica
Las manifestaciones sistémicas de las anemias hemolíticas se asemejan a las de otras anemias y consisten en palidez, cansancio, mareos y debilidad. Puede identificarse ictericia esclerótica y/o generalizada, y el bazo puede estar agrandado. La trombosis aumenta en muchas formas de anemia hemolítica.
La crisis hemolítica (hemólisis aguda, grave) es infrecuente; puede acompañarse de escalofríos, fiebre, dolor en la espalda y el abdomen, y shock. La hemoglobinuria causa orina roja o marrón rojiza.
Diagnóstico de la anemia hemolítica
Frotis periférico y recuento de reticulocitos
Bilirrubina sérica (indirecta), deshidrogenasa láctica (LDH) y haptoglobina
A veces, prueba de antiglobulina (de Coombs) y/o pruebas de cribado para hemoglobinopatía
Análisis de orina
Se sospecha una hemólisis en pacientes con anemia y reticulocitosis. Si se presume una hemólisis, se examina el frotis periférico y se dosan bilirrubina sérica, LDH y haptoglobina. El frotis periférico y el recuento de reticulocitos son las pruebas más importantes para diagnosticar la hemólisis. La prueba de antiglobulina o la detección sistemática de hemoglobinopatías (p. ej., por cromatografía líquida de alto rendimiento [HPLC por sus siglas en inglés]) pueden ayudar a identificar la causa de la hemólisis basándose en los resultados de la investigación de laboratorio mencionada. Sin embargo, en algunos pacientes con anemia hemolítica, el recuento de reticulocitos no aumenta debido a factores como insuficiencia renal, infección o insuficiencia de la médula ósea, lo que crea una emergencia hematológica. Esta ausencia de la compensación esperada (reticulocitopenia) requiere tratamiento transfusional rápido.
By permission of the publisher. De Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
By permission of the publisher. De Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Las anomalías de la morfología eritrocítica suelen sugerir la presencia y la causa de la hemólisis (véase tabla Cambios morfológicos de los eritrocitos en las anemias hemolíticas). La presencia de esferocitos en el frotis de sangre periférica sugiere una causa extravascular de hemólisis como anemia hemolítica autoinmunitaria o esferocitosis hereditaria, mientras que la presencia de esquistocitos u otros eritrocitos fragmentados sugiere una causa intravascular como anemia hemolítica microangiopática (p. ej., púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome urémico hemolítico o hemólisis valvular). Otros hallazgos sugestivos son un aumento de las concentraciones séricas de LDH y bilirrubina indirecta, disminución de haptoglobina, y la presencia de urobilinógeno urinario.
Las concentraciones de haptoglobina pueden descender por una disfunción hepatocelular y aumentar por una inflamación sistémica. La hemosiderina urinaria sugiere una hemólisis intravascular. La hemoglobina urinaria, al igual que la hematuria y la mioglobinuria, dan positiva una reacción de bencidina cuando se realiza una prueba con tiras reactivas; puede diferenciarse de la hematuria por la ausencia de eritrocitos en el examen microscópico de orina. La hemoglobina libre puede teñir de marrón rojizo el plasma, lo que suele observarse en la sangre centrifugada; la mioglobina, no.
Una vez identificada la hemólisis, se investiga la etiología. Para estrechar el diagnóstico diferencial de las anemias hemolíticas
Considerar los factores de riesgo (p. ej., la ubicación geográfica, la genética, el trastorno subyacente)
Examinar al paciente en busca de esplenomegalia
Se debe obtener una prueba de antiglobulina directa (Coombs directa) si la investigación de laboratorio inicial no sugiere la causa
La mayoría de las anemias hemolíticas causan anomalías en una de estas variables y, en consecuencia, los resultados pueden guiar hacia la realización de más pruebas.
Otras pruebas de laboratorio que pueden ayudar a discriminar las causas de hemólisis son las siguientes:
Electroforesis cuantitativa de la hemoglobina y cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC)
Análisis de enzima eritrocíticas
Citometría de flujo
Crioaglutininas
Fragilidad osmótica
Pruebas genéticas para detectar membranopatías y enzimopatías
Si se sospechan microangiopatías trombóticas, se debe evaliuar la actividad de ADAMTS13, se deben realizar pruebas de toxina shiga si hay diarrea, y si es negativa, se debe considerar la secuenciación de los genes reguladores del complemento y la prueba de autoanticuerpos contra factor H
Prueba de la antiglobulina directa (de Coombs directa)
La prueba de Coombs directa se utiliza para determinar si hay anticuerpos de unión a eritrocitos (IgG) o complemento (C3) en las membranas eritrocíticas. Se incuban los eritrocitos del paciente con anticuerpos contra IgG y C3 humanos. Si hay IgG o C3 unidos a la membrana de los eritrocitos, se produce la aglutinación—un resultado positivo. Un resultado positivo sugiere la presencia de autoanticuerpos contra los glóbulos rojos del paciente. Si el paciente ha recibido una transfusión en los últimos 3 meses, un resultado positivo también podría representar aloanticuerpos contra los glóbulos rojos transfundidos (que por lo general aparecen en la reacción hemolítica aguda o tardía). |
Prueba de la antiglobulina indirecta (de Coombs indirecta)
La prueba de Coombs indirecta se utiliza para detectar anticuerpos IgG contra los eritrocitos en el suero de un paciente. Se incuba el suero del paciente con eritrocitos reactivos; después, se agrega suero de Coombs (anticuerpos contra IgG humana o anti-IgG humana). Si se produce aglutinación, hay anticuerpos IgG (autoanticuerpos o aloanticuerpos) contra los eritrocitos. Esta prueba también se utiliza para determinar la especificidad de un aloanticuerpo. |
Cambios morfológicos de los eritrocitos en las anemias hemolíticas
Morfología de los eritrocitos | Causas |
|---|---|
Acantocitos | Anorexia Enfermedad hepática Neuroacantocitosis |
Células aglutinadas | |
Equinocitos | Defectos de la vía glucolítica Disfunción hepática Disfunción de trasplante renal |
Cuerpos de Heinz (degmacitos o células mordidas) | Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) Agresión oxidativa Hemoglobina inestable |
Eritroblastos nucleados y punteado basófilo | |
Esquistocitos | Anemia hemolítica microangiopática (MAHA, por sus siglas en inglés), que incluye coagulación intravascular diseminada (CID) y microangiopatía trombótica primaria (MAT) Hemólisis valvular, prótesis intravasculares y dispositivos extracorpóreos Deficiencia de vitamina B12 (púrpura trombocitopénica seudo-trombótica [seudo-TTP]) |
Drepanocitos | |
Esferocitos | Transfusión de sangre |
Dianocitos | Hemoglobinopatías (p. ej., drepanocitosis, hemoglobinopatía C, talasemias) Disfunción hepática Post-esplenectomía |
Tratamiento de la anemia hemolítica
El tratamiento depende del mecanismo específico de hemólisis.
Los corticosteroides son útiles en el tratamiento inicial de la hemólisis autoinmunitaria por anticuerpos calientes. Se indican transfusiones en pacientes con anemia sintomática o cuando hay reticulocitopenia.
La esplenectomía es útil en algunas situaciones, en particular cuando el secuestro esplénico es la causa principal de destrucción de eritrocitos. De ser posible, la esplenectomía se pospone hasta 2 semanas después de las siguientes vacunaciones:
En la enfermedad por aglutininas frías, se recomienda evitar el resfrío y entibiar la sangre antes de la transfusión. En aquellos con hemólisis activa prolongada, se requiere reemplazo de ácido fólico.
