Los síndromes paraneoplásicos son síntomas que aparecen en localizaciones alejadas de un tumor o sus metástasis.
Aunque no se ha esclarecido la patogenia, estos síntomas pueden ser secundarios a sustancias secretadas por el tumor o a anticuerpos dirigidos contra tumores que presentan reacción cruzada con otro tejido. Los síntomas pueden aparecer en cualquier órgano o sistema fisiológico. Hasta el 20% de los pacientes con cáncer presenta síndromes paraneoplásicos pero, a menudo, no son reconocidos.
Los cánceres más frecuentes asociados con síndromes paraneoplásicos son
Carcinoma de pulmón (más frecuente), especialmente cáncer de pulmón microcítico.
Cánceres neuroendocrinos
El tratamiento exitoso se logra en forma óptima controlando el cáncer subyacente, pero algunos síntomas pueden ser controlados con fármacos específicos (p. ej., ciproheptadina o análogos de la somatostatina en caso de síndrome carcinoide, bifosfonatos y corticosteroides en caso de hipercalcemia).
Síndromes paraneoplásicos generales
Los pacientes con cáncer suelen presentar fiebre, sudoración nocturna, anorexia y caquexia. Estos síntomas pueden aparecer por liberación de citocinas que intervienen en la respuesta inflamatoria o inmunitaria, o por mediadores involucrados en la muerte de células tumorales, como el factor de necrosis tumoral-alfa. También pueden contribuir alteraciones de la función hepática y la esteroidogénesis.
Síndromes paraneoplásicos cutáneos
Los pacientes pueden presentar numerosos síntomas cutáneos.
El prurito es el síntoma cutáneo más común experimentado por los pacientes con cáncer (p. ej., leucemia, enfermedad de Hodgkin, neoplasias mieloproliferativas y linfomas) y también puede ser el resultado de hipereosinofilia o mastocitosis.
Asimismo, puede haber rubefacción que probablemente se relaciona con sustancias vasoactivas circulantes generadas por el tumor (p. ej., prostaglandinas, histamina, serotonina).
Fotos cortesía de Thomas Habif, MD.
Pueden aparecer lesiones cutáneas pigmentadas o queratosis, como acantosis nigricans (cáncer digestivo), melanosis dérmica generalizada (linfoma, melanoma, carcinoma hepatocelular), enfermedad de Bowen (cáncer de pulmón, digestivo, genitourinario) y queratosis seborreicas grandes y múltiples, es decir, signo de Leser-Trélat (linfoma, cáncer digestivo).
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Es posible observar herpes zóster secundario a la reactivación del virus latente en pacientes con depresión o disfunción del sistema inmunitario.
Síndromes paraneoplásicos endocrinos
Los síndromes paraneoplásicos a menudo afectan el sistema endocrino.
El síndrome de Cushing (exceso de cortisol que causa hiperglucemia, hipopotasemia, hipertensión, obesidad central, cara de luna llena) puede deberse a la producción ectópica de ACTH (adrenocorticotropic hormone) o moléculas similares a la ACTH, la mayoría de las veces en casos de carcinoma microcítico de pulmón.
Puede haber alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico, incluida hiponatremia, debido a la producción de vasopresina y hormonas similares a la parathormona por cáncer microcítico y no microcítico de pulmón.
La hipoglucemia puede deberse a la producción de factores de crecimiento semejantes a la insulina o a producción de insulina por tumores de las células de los islotes pancreáticos, hemangiopericitomas o tumores retroperitoneales grandes.
La hiperglucemia refractaria puede ser debida a los tumores de páncreas productores de glucagón.
Puede sobrevenir hipertensión por secreción anormal de adrenalina y noradrenalina (feocromocitomas) o por exceso de cortisol (tumores secretores de ACTH).
Otras hormonas producidas de manera ectópica son el péptido relacionado con parathormona (PTHRP, en el carcinoma epidermoide de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de vejiga), la calcitonina (en el cáncer de mana, el cáncer microcítico de pulmón y el carcinoma medular de tiroides) y la tirotropina (en el coriocarcinoma gestacional). El PTHRP causa hipercalcemia y sus síntomas asociados (poliuria, deshidratación, estreñimiento, debilidad muscular); la calcitonina provoca un descenso de la concentración de calcio sérico, que genera fasciculaciones musculares y arritmias cardíacas.
Síndromes paraneoplásicos digestivos
La diarrea acuosa con deshidratación y desequilibrios electrolíticos consiguientes puede deberse a la secreción de prostaglandinas o péptido intestinal vasoactivo relacionada con el tumor. Los tumores implicados son tumores de las células de los islotes pancreáticos (gastrinoma) y otros.
Los tumores carcinoides producen productos de degradación de serotonina que generan sofocos, diarrea y dificultad para respirar. Las enteropatías perdedoras de proteínas pueden deberse a inflamación de la masa tumoral, particularmente en los linfomas.
Síndromes paraneoplásicos hematológicos
Los pacientes con cáncer pueden presentar aplasia eritrocítica pura, anemia de la enfermedad crónica, leucocitosis (reacción leucemoide), trombocitosis, eosinofilia, basofilia y coagulación intravascular diseminada. Además, la trombocitopenia inmune y la anemia hemolítica Coombs-positiva pueden complicar la evolución de cánceres linfoides y linfoma de Hodgkin. Puede observarse eritrocitosis en diversos cánceres, en especial cánceres renales y hepatomas, debido a producción ectópica de eritropoyetina o de sustancias similares a la eritropoyetina, y a veces puede haber gammapatías. La mielodisplasia puede asociarse con eliptocitosis (20q-), aplasia eritrocítica pura, enfermedad por hemoglobina H adquirida e hipoplasia de la médula ósea sensible a la inmunosupresión.
Los mecanismos demostrados de alteraciones hematológicas son sustancias generadas por el tumor que simulan o bloquean señales endocrinas normales para el desarrollo de la línea célula hematológica y generación de anticuerpos que presentan reacción cruzada con receptores o líneas celulares.
Síndromes paraneoplásicos neurológicos
Entre los síntomas paraneoplásicos neurológicos, hay varios tipos de neuropatía periférica. También aparecen síndromes cerebelosos y otros síndromes paraneoplásicos neurológicos centrales.
La neuropatía periférica es el síndrome paraneoplásico neurológico más frecuente. Por lo general, es una polineuropatía sensitivomotora distal que causa debilidad motora leve, pérdida sensitiva y abolición de reflejos distales.
La neuropatía sensitiva subaguda es una neuropatía periférica más específica, pero rara. Se observa degeneración de los ganglios de las raíces dorsales y pérdida sensitiva progresiva con ataxia, pero escasa debilidad motora; el trastorno puede ser invalidante. Se detecta anti-Hu, un autoanticuerpo, en el suero de algunos pacientes con cáncer de pulmón. No hay tratamiento.
El síndrome de Guillain-Barré, otra neuropatía periférica ascendente, es un hallazgo raro en la población general y probablemente sea más frecuente en pacientes con linfoma de Hodgkin.
El síndrome de Eaton-Lambert es un síndrome de mecanismo inmunitario similar a la miastenia, en el que la debilidad suele afectar los miembros y respetar los músculos oculares y bulbares. Es presináptico y se debe a una alteración de la liberación de acetilcolina de las terminaciones nerviosas. Participa un anticuerpo IgG. El síndrome puede preceder al diagnóstico de cáncer, o aparecer simultáneamente con éste o después. La mayoría de las veces, afecta a hombres con tumores intratorácicos (el 70% tiene carcinoma microcítico o de células en avena de pulmón). Los signos y síntomas son cansancio, debilidad, dolor en los músculos proximales de los miembros, parestesias periféricas, sequedad bucal, disfunción eréctil y ptosis. Hay disminución o abolición de los reflejos tendinosos profundos. El diagnóstico se confirma mediante el hallazgo de una respuesta cada vez mayor a la estimulación nerviosa repetitiva. La amplitud del potencial de acción muscular compuesto aumenta > 200% con frecuencias > 10 Hz. El tratamiento se dirige, primero, al cáncer subyacente y, en ocasiones, induce remisión. La amifampridina es un bloqueante de los canales de potasio que prolonga la despolarización de la terminal nerviosa presináptica y puede aumentar la liberación de acetilcolina. La dosis inicial recomendada de amifampridina es de 15 a 30 mg diarios por vía oral en dosis divididas (3 a 4 veces/día). La amifampridina puede causar convulsiones y está contraindicada en personas con trastornos convulsivos. Si la amifampridina no se tolera o no está disponible, la alternativa es guanidina (incialmente, 125 mg por vía oral 4 veces al día, con aumento gradual hasta un máximo de 35 mg/kg), que facilita la liberación de acetilcolina, a menudo reduce los síntomas, pero puede reducir la función de la médula ósea y la función hepática. Algunos pacientes se benefician con corticosteroides y plasmaféresis.
La degeneración cerebelosa subaguda causa ataxia progresiva bilateral de piernas y brazos, disartria y, en ocasiones, vértigo y diplopía. Los signos neurológicos pueden consistir en demencia, con signos del tronco encefálico o sin ellos, oftalmoplejía, nistagmo y signos plantares extensores, con disartria y compromiso de brazos prominentes. Por lo general, la degeneración cerebelosa evoluciona en semanas o meses y, a menudo, provoca una discapacidad acentuada. Puede preceder al diagnóstico del cáncer en semanas a años. Se detecta anti-Yo, un autoanticuerpo circulante, en el suero o el líquido cefalorraquídeo de algunos pacientes, en especial mujeres con cáncer de mama u ovario. La RM o la TC pueden mostrar atrofia cerebelosa, especialmente en estadios tardíos de la enfermedad. Las alteraciones anatomopatológicas características son pérdida generalizada de las células de Purkinje y formación de manguitos linfocíticos alrededor de los vasos sanguíneos profundos. En ocasiones, el líquido cefalorraquídeo presenta leve pleocitosis linfocítica. El tratamiento es inespecífico, pero puede haber cierta mejoría después de la terapia exitosa del cáncer.
La opsoclonía (movimientos oculares caóticos espontáneos) es un síndrome cerebeloso raro, que puede acompañar al neuroblastoma infantil. Se asocia con ataxia cerebelosa y mioclonías del tronco y las extremidades. Puede detectarse anti-Ri, un autoanticuerpo circulante. A menudo, el síndrome responde a corticosteroides y al tratamiento del cáncer.
La neuronopatía motora subaguda es un trastorno raro que causa debilidad indolora por compromiso de las neuronas motoras inferiores de los miembros superiores e inferiores, por lo general en pacientes con linfoma de Hodgkin u otros linfomas. Hay degeneración de las células del asta anterior. Suele observarse mejoría espontánea.
La mielopatía necrosante subaguda es un síndrome raro en el que se observa pérdida sensitiva y motora ascendente, rápida, en la sustancia gris y blanca de la médula espinal y que provoca paraplejía. La RM ayuda a descartar compresión epidural por tumor metastásico, una causa mucho más frecuente de disfunción rápidamente progresiva de la médula espinal en pacientes con cáncer. La RM puede mostrar necrosis de la médula espinal.
La encefalitis puede aparecer como un síndrome paraneoplásico y adoptar diferentes formas, lo que depende de la región encefálica comprometida. Se ha postulado una encefalitis global para explicar la encefalopatía observada la mayoría de las veces en el cáncer microcítico de pulmón. La encefalitis límbica se caracteriza por ansiedad y depresión, que causa pérdida de memoria, agitación, confusión, alucinaciones y alteraciones conductuales. Puede haber anticuerpos anti-Hu, dirigidos contra proteínas de unión a RNA, en suero y líquido cefalorraquídeo. La RM puede revelar zonas de mayor captación de contraste y edema.
Síndrome paraneoplásico renal
Puede observarse glomerulonefritis membranosa en pacientes con cáncer de colon, cáncer de ovario y linfoma como resultado de los inmunocomplejos circulantes.
Síndromes paraneoplásicos reumatológicos
Los trastornos reumatológicos mediados por reacciones autoinmunitarias también pueden ser una manifestación de síndromes paraneoplásicos.
Pueden aparecer artropatías (poliartritis reumática, polimialgias), policondritis o esclerosis sistémica en pacientes con cánceres hematológicos como mielodisplasia o leucemia mielomonocítica crónica o con cánceres de colon, páncreas o próstata. La esclerosis sistémica o el lupus eritematoso sistémico también pueden afectar a pacientes con cánceres de pulmón o ginecológicos.
La osteoartropatía hipertrófica es prominente en ciertos cánceres de pulmón y se manifiesta por tumefacción dolorosa de las articulaciones (rodillas, tobillos, muñecas, articulaciones metacarpofalángicas) con derrame y, a veces, hipocratismo digital.
Puede haber amiloidosis secundaria en mielomas, linfomas o carcinomas de células renales.
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Se considera que la dermatomiositis y, en menor grado, la polimiositis son más frecuentes en pacientes con cáncer, en especial aquellos > 50 años. Por lo general, la debilidad muscular proximal es progresiva, con inflamación y necrosis muscular demostrable por anatomía patológica. Puede aparecer un exantema eritematoso en mariposa, con un matiz de heliotropo, en las mejillas y edema periorbitario. Los corticosteroides pueden ser útiles.
