La deficiencia de hormona del crecimiento (GH) es la deficiencia de la hormona hipofisaria más frecuente en niños y puede ser aislada o acompañada por la deficiencia de otras hormonas pituitarias. La deficiencia de hormona de crecimiento en los niños produce en general un crecimiento anormalmente lento y baja estatura. El diagnóstico consiste en la medición de los niveles de la hormona hipofisaria y la RM para detectar anomalías estructurales de la hipófisis o tumores cerebrales. El tratamiento generalmente consiste en el reemplazo hormonal específico y la eliminación de cualquier tumor causante.
Los pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento asociada a hipopituitarismo generalizado (panhipopituitarismo) también presentan deficiencia de una o más de una de otras hormonas de la hipófisis anterior (p. ej., hormona foliculoestimulante [FSH], hormona luteinizante [LH], hormona adrenocorticotrófica [ACTH], tirotrofina [TSH], hormona antidiurética [ADH]) así como también vasopresina (hormona antidiurética [ADH]), que se produce en el hipotálamo y se almacena en la hipófisis posterior.
El hipopituitarismo puede ser primario (un trastorno hipofisario) o secundario a la interferencia con la secreción hipotalámica de hormonas liberadoras específicas que controlan la producción de hormonas adenohipofisarias (GH, FSH, LH, ACTH, TSH).
Etiología de la deficiencia de la hormona de crecimiento
La deficiencia de hormona de crecimiento (GH) puede ocurrir sola o en asociación con hipopituitarismo generalizado. En ambos casos, la deficiencia de hormona de crecimiento puede ser adquirida o congénita (e incluye causas genéticas hereditarias). En raras ocasiones, la GH no es deficiente pero los receptores de GH son anormales (insensibilidad a la GH).
La deficiencia aislada de hormona de crecimiento se estima que se producen en 1/4.000 a 1/10.000 niños. Por lo general es idiopática, pero alrededor del 25% de los pacientes tienen una etiología identificable. Las causas congénitas incluyen anormalidades del receptor de la hormona liberadora de GH1 y del gen GH1 y ciertas malformaciones del sistema nervioso central. Las causas adquiridas incluyen la radiación terapéutica del sistema nervioso central (las altas dosis de radiación pueden causar hipopituitarismo generalizado), la meningitis, la histiocitosis, y la lesión cerebral. La irradiación de la columna vertebral, sea profiláctica o terapéutica, puede comprometer adicionalmente el potencial crecimiento de las vértebras y poner en riesgo la ganancia de peso.
El hipopituitarismo generalizado puede tener causas genéticas, que implican mutaciones hereditarias o esporádicas que afectan a las células de la hipófisis. En estos casos, pueden existir también anomalías de otros sistemas orgánicos, sobre todo defectos en la línea media, como paladar hendido o displasia septoóptica (que pueden abarcar ausencia de septum pellucidum, atrofia del nervio óptico e hipopituitarismo). El hipopituitarismo generalizado también puede ser adquirido por muchos tipos de lesiones que afectan al hipotálamo (y comprometen la secreción de hormonas liberadoras) o la hipófisis; los ejemplos incluyen tumores (p. ej., más comúnmente craneofaringioma), infecciones (p. ej., tuberculosis, toxoplasmosis, meningitis), y trastornos infiltrativos. La combinación de lesiones líticas de los huesos o el cráneo y la deficiencia de arginina vasopresina (diabetes insípida) sugiere histiocitosis de células de Langerhans.
Signos y síntomas de la deficiencia de hormona de crecimiento
Las manifestaciones de la deficiencia de hormona de crecimiento dependen de la edad del paciente, la etiología subyacente, y las deficiencias de hormonas específicas.
La deficiencia de hormona de crecimiento normalmente se manifiesta como falta de crecimiento, a veces junto con retraso en el desarrollo de los dientes. La altura se encuentra por debajo del percentil 3 y la velocidad de crecimiento es < 6 cm/año antes de los 4 años, < 5 cm/año entre los 4 y los 8 años y < 4 cm/año antes de la pubertad. Aunque de estatura baja, los niños con hipopituitarismo conservan las proporciones entre los segmentos superior e inferior del cuerpo. La maduración esquelética, evaluada a través de la determinación de la edad ósea, es > 2 años inferior a la edad cronológica.
Otras anomalías pueden estar presentes, dependiendo del defecto subyacente, y el niño puede tener retraso o ausencia de desarrollo puberal. El aumento de peso puede estar fuera de proporción con el crecimiento, lo que resulta en una obesidad relativa. Los recién nacidos que tienen defectos congénitos de la hipófisis o el hipotálamo pueden tener hipoglucemia (que también puede ocurrir en niños mayores), hiperbilirrubinemia, defectos de la línea media (p. ej., paladar hendido), o micropene, así como las manifestaciones de otras deficiencias endocrinas.
Diagnóstico de la deficiencia de hormona de crecimiento
Evaluación auxiológica (datos de talla y peso registrados en una tabla de crecimiento)
Estudios de diagnóstico por imágenes
Concentraciones del factor de crecimiento semejante a la insulina-1 (IGF-1) y de la proteína de unión a IGF tipo 3 (IGFBP-3)
En general, confirmación con pruebas de provocación
Evaluación de otras hormonas hipofisarias y otras causas de crecimiento deficiente
Las guías de consenso actuales para el diagnóstico de deficiencia de hormona de crecimiento requieren la integración de los resultados de criterios de crecimiento, historia clínica, pruebas de laboratorio e imágenes.
Se evalúa elcrecimiento; los datos de altura y peso deben graficarse en una tabla de crecimiento (evaluación auxológica) en todos los niños. (Para niños de 0 a 2 años, véase World Health Organization [WHO] Growth Charts; para niños de 2 años y mayores, véase Centers for Disease Control and Prevention [CDC] Growth Charts.)
La medición de los niveles de IGF-1 y IGFBP-3 comienza la evaluación del eje GH/IGF-1. Los niveles de IGF-1 reflejan la actividad de GH y sirven como mediador principal de los efectos estimulantes del crecimiento de la GH. IGFBP-3 es el principal transportador de los péptidos IGF. Se miden las concentraciones de IGF-1 e IGFBP-3 porque los niveles de GH son pulsátiles, muy variables y difíciles de interpretar.
Los niveles de IGF-1 varían con la edad y deben interpretarse en relación con la edad ósea en lugar de la edad cronológica. Los niveles de IGF-1 son mínimos durante la lactancia y la primera infancia (< 5 años) y por lo tanto no permiten una distinción fiable entre los valores normales y subnormales en estos grupos etarios. En la pubertad, las concentraciones de IGF-1 aumentan y los niveles normales ayudan a excluir una deficiencia de GH. Los niveles bajos de IGF-1 en los niños mayores sugieren una deficiencia de GH; no obstante, las concentraciones de IGF-1 son bajas en enfermedades diferentes de la deficiencia de GH (p. ej., privación emocional, desnutrición, enfermedad celíaca, hipotiroidismo) y estos trastornos deben excluirse. Sin embargo, los niveles de IGFBP-3, a diferencia de IGF-1, son menos afectados por la desnutrición y permiten la discriminación entre lo normal y subnormal en los niños más pequeños.
En los niños con concentraciones bajas de IGF-1 e IGFBP-3, la deficiencia de GH suele confirmarse a través midiendo las concentraciones de ésta. Como las concentraciones basales típicas de GH son bajas o indetectables (salvo en el período posterior a la conciliación del sueño), las concentraciones al azar de GH no son útiles y su evaluación requiere pruebas de provocación. No obstante, estas pruebas no son fisiológicas, están sujetas a variaciones del laboratorio y son poco reproducibles. Además, la definición de una respuesta normal varía según la edad, el sexo y el centro de pruebas y se basa en pruebas limitadas. El tratamiento de la deficiencia de GH no debe basarse únicamente en los resultados de las pruebas de provocación.
Los estudios de imágenes se realizan cuando el crecimiento es anormal, debe determinarse la edad ósea con una radiografía de la mano izquierda (por convención). En la deficiencia de GH, la maduración esquelética suele retrasarse en la misma proporción que la altura. Con la deficiencia de GH debe indicarse la evaluación de la hipófisis y el hipotálamo con RM para excluir calcificaciones, tumores y anomalías estructurales.
Las pruebas de detección de laboratorio se hacen para buscar otras causas posibles del bajo crecimiento, que incluyen
Hipotiroidismo (p. ej., tirotrofina, tiroxina)
Trastornos renales (p. ej., electrolitos, niveles de creatinina)
Condiciones inflamatorias e inmunes (p. ej., anticuerpos antitransglutaminasa tisular, proteína C reactiva)
Trastornos hematológicos (p. ej., hemograma con diferencial)
Las pruebas genéticas para los síndromes específicos (p. ej., Turner syndrome) pueden estar indicadas por los hallazgos físicos o si el patrón de crecimiento difiere significativamente de la familia. Si se sospechan con intensidad deficiencia de GH, se realizan pruebas adicionales de la función hipofisaria (p. ej., ACTH, nivel sérico de cortisol de las 8 de la mañana, LH, FSH, TSH, tiroxina sérica libre [T4 libre], y prolactina).
Perlas y errores
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Prueba de provocación
Como las respuesas de GH suelen ser anormales en los pacientes con función tiroidea disminuida, en ellos sólo debe realizarse la prueba de provocación después de implementar la reposición hormonal adecuada.
La prueba de tolerancia a la insulina puede ser la prueba de provocación más eficaz para la estimulación de la secreción de GH pero pocas veces se realizan los riesgos de hipoglucemia. Otras pruebas de provocación son menos peligrosas pero también menos fiables. Estas incluyen pruebas que utilizan infusión de arginina (500 mg/kg IV administrados en 30 min), clonidina (0,15 mg/m2 por vía oral [máximo 0,25 mg]), levodopa (10 mg/kg por vía oral para los niños; 500 mg por vía oral para adultos) y el glucagón (0,03 mg/kg IV [máximo 1 mg]). Los niveles de GH son medidos en diferentes momentos después de la administración de medicamentos en función de la droga.
Como ninguna prueba tiene una eficacia del 100% para estimular la secreción de GH (1), se realizan dos pruebas de provocación (en general el mismo día). Las concentraciones de GH suelen alcanzar un valor máximo entre 30 y 90 min después de la administración de la insulina o del comienzo de la infusión de arginina, entre 30 y 120 min después de la administración de levodopa, entre 60 y 90 min después de la clonidina, y 120 a 180 min después del glucagón.
La respuesta de la GH que se considera normal es algo arbitraria. En general, siempre que se detecta una concentración estimulada de GH > 10 ng/mL (> 10 mcg/L), esto debe considerarse suficiente para desechar una deficiencia de GH deficiencia clásica de GH. La deficiencia de GH puede ser considerada para respuestas < 10 ng/mL (< 10 mcg/L; algunos centros utilizan un corte inferior, p. ej., 7 ng/mL [7 mcg/L]) a dos estímulos farmacológicos, pero los resultados deben ser interpretados en el contexto de los datos auxológicos. Debido a la naturaleza arbitraria de los umbrales para los resultados normales en las pruebas de GH con provocación, se puede considerar que los niños con talla baja de causa desconocida y resultados normales en las pruebas de GH con provocación tienen deficiencia de GH si cumplen con la mayoría de los siguientes criterios (2):
Altura > 2,25 desviaciones estándar (DE) por debajo de la media para la edad o > 2 DE por debajo de la estatura medioparental
Velocidad de crecimiento < percentil 25 para la edad ósea
Edad ósea > 2 DE por debajo de la media para la edad
Niveles séricos bajos de factor de crecimiento semejante a la insulina 1 (IGF-1) y/o de la proteína de unión al IGF tipo 3 (IGFBP-3)
Otras características clínicas que sugieren deficiencia de hormona del crecimiento
Debido a que los niveles de GH aumentan durante la pubertad, muchos niños que no responden a la prueba de provocación con estimulación de GH antes de la pubertad pueden tener resultados normales después de la pubertad o cuando son preparados con esteroides gonadales. Para evitar el tratamiento innecesario de los niños con retraso constitucional, se puede considerar la estimlación con esteroides sexuales antes de la prueba de GH en niños prepúberes > 11 años y en niñas prepúberes > 10 años con pronóstico de talla adulta dentro de -2 desviaciones estándar de la población de referencia media. Los protocolos de estimulación para niños y niñas sugieren beta-estradiol en dosis de 2 mg (1 mg para un peso corporal < 20 kg) por vía oral cada una de las dos noches antes de la prueba o, para los niños, una formulación de testosterona de depósito en dosis de 50 a 100 mg IM 1 semana antes de la prueba (3).
Las pruebas de provocación pueden no detectar defectos leves en la regulación de la secreción de GH. Por ejemplo, en niños con estatura baja debido a una disfunción en la secreción de GH, en los cuales los resultados de dichas pruebas suelen ser normales. No obstante, las mediciones seriadas de las concentraciones de GH durante 12 a 24 h indican una secreción de GH integrada anormalmente baja durante un período de 12 o 24 h. Sin embargo, esta prueba es costosa e incómoda y por lo tanto no es la prueba de elección para la deficiencia de GH.
Si se confirma el descenso de la secreción de GH, también deben realizarse pruebas de secreción de otras hormonas hipofisarias y (si son anormales) las hormonas sobre las que actúan en las glándulas endocrinas periféricas correspondientes junto con estudios de imágenes de la hipófisis si no se realizaron previamente.
Referencias de pruebas de provocación
1. Kamoun C, Hawkes CP, Grimberg A: Provocative growth hormone testing in children: How did we get here and where do we go now? J Pediatr Endocrinol Metab 34(6):679-696, 2021. doi: 10.1515/jpem-2021-0045
2. Wilson TA, Rose SR, Cohen P, et al: Update of guidelines for the use of growth hormone in children: the Lawson Wilkins Pediatric Endocrinology Society Drug and Therapeutics Committee. J Pediatr 143(4):415-421, 2003. doi: 10.1067/s0022-3476(03)00246-4
3. Grimberg A, DiVall SA, Polychronakos C, et al: Guidelines for Growth Hormone and Insulin-Like Growth Factor-I Treatment in Children and Adolescents: Growth Hormone Deficiency, Idiopathic Short Stature, and Primary Insulin-Like Growth Factor-I Deficiency. Horm Res Paediatr 86(6):361-397, 2016. doi: 10.1159/000452150
Tratamiento de la deficiencia de hormona de crecimiento
Suplementos de GH recombinante
A veces, reposición de otras hormonas hipofisarias
La GH recombinante se indica en todos los niños con estatura baja y deficiencia de hormona de crecimiento documentada. (Véase también the Drug and Therapeutics, and Ethics Committees of the Pediatric Endocrine Society's 2016 guidelines for growth hormone and insulin-like growth factor-I treatment in children and adolescents.) La deficiencia documentada de hormona de crecimiento se basa en los hallazgos auxológicos, bioquímicos y a veces radiológicos.
La dosis de GH recombinante suele oscilar entre 0,03 y 0,05 mg/kg por vía subcutánea 1 vez al día. Con el tratamiento, la velocidad de crecimiento de la altura suele aumentar hasta 10 a 12 cm/año en el primer año y, aunque se incremente más lentamente a partir de entonces, permanece por encima de la velocidad previa al tratamiento. La terapia se continúa hasta alcanzar una altura aceptable o hasta que la velocidad de crecimiento descienda por debajo de 2,5 cm/año. Los niveles de factor de crecimiento semejante a la insulina 1 (IGF-1) pueden utilizarse para ajustar la velocidad de crecimiento en niños con deficiencia de GH, a menudo con niveles objetivos de IGF-1 en la mitad superior de la curva normal (entre 0 y +2 DE). Si están por debajo de este nivel, las dosis de GH pueden aumentarse en un 10 a 20% para intentar ayudar al crecimiento. Varios agentes de la hormona de crecimiento de acción prolongada están disponibles para su uso en pacientes que presentan únicamente deficiencia de hormona del crecimiento. Estas formulaciones semanales incluyen diferentes modificaciones que prolongan la vida media de los agentes de acción prolongada en comparación con la GH recombinante diaria y tienen diferentes dosis de inicio. Estos agentes de GH incluyen la lonapegsomatropina (para personas > 1 añoque pesan > 11,5 kg; profármaco con GH no modificada unida transitoriamente a un portador pegilado inerte), somapacitan (para personas > 2,5 años; mutación de punto único en la GH, con una molécula de acción al albúmina unida a él) y somatrogón (para personas > 3 años; glucoproteína de fusión recombinante con secuencia codificante de GH fusionada a 3 copias del péptido C-terminal de gonadotropina coriónica humana [hCG]). Hasta la fecha, los ensayos con agentes de GH de acción prolongada sugieren efectos del tratamiento sobre la velocidad de crecimiento de la talla que son similares a los observados con GH recombinante diaria. Los niveles de IGF-1 pueden ser más difíciles de controlar que con los niveles con GH diaria y dependen de la formulación y el momento de la última inyección (1).
Los efectos adversos de la terapia con GH son pocos, pero incluyen hipertensión intracraneal idiopática (seudotumor cerebral), luxación de la epífisis de la cabeza femoral y edema periférico leve transitorio. Antes del desarrollo de la GH recombinante, se utilizaba GH extraída de glándulas hipofisarias. Muy rara vez este preparado producía enfermedad de Creutzfeldt-Jakob entre 20 y 40 años después del tratamiento. La GH extraída de la hipófisis se utilizó por última vez en la década de 1980. Se cree que los efectos adversos resultantes de los nuevos agentes de GH de acción prolongada son similares a los de la GH diaria, pero deben estudiarse más a fondo dados sus diferentes mecanismos.
Existen controversias en relación con la necesidad de tratamiento con GH en los niños de estatura baja sin evidencias de enfermedad endocrina, metabólica o de otro tipo que explique la baja estatura. Se considera que estos niños tienen talla baja idiopática. La talla baja idiopática (TBI) se define como 2 desviaciones estándar (DE) de la talla por debajo de la media para la edad, con velocidad de aumento de la talla normal (cerca o en el límite inferior normal), sin evidencia bioquímica de una condición que restrinja el crecimiento y pruebas de estimulación con GH normales que excluyan la deficiencia clásica de GH. La GH recombinante se puede utilizar para tratar a los niños con TBI que tienen una altura 2,25 DE por debajo de la media para la edad y una altura adulta prevista por debajo del intervalo normal (es decir, < 150 cm para las mujeres y < 160 cm para los hombres). Las guías recomiendan no usar GH en forma sistemática en todos los niños con TBI, y la decisión de tratar debe tomarse caso por caso. Las respuestas al tratamiento son muy variables. Tras 5 años de tratamiento, algunos niños pueden tener un aumento promedio de alrededor de 5 cm en la talla adulta, mientras que otros niños pueden no mostrar un aumento en la talla adulta. Puede esperarse una mayor respuesta al tratamiento con GH en niños con TBI sobre la base de la respuesta en la altura en el primer año de tratamiento, la edad al inicio del tratamiento (mejor respuesta si el tratamiento se inicia antes de los 9 años en las niñas y antes de los 10 años en los niños), y el cambio en el nivel de IGF-1 desde el valor basal. Para los niños que son tratados, muchos expertos recomiendan una prueba terapéutica con GH durante 6 a 12 meses, y su continuación sólo si se observa una duplicación del crecimiento o un aumento de 3 cm/año respecto de la velocidad de crecimiento de la altura previa al tratamiento. Otros expertos rechazan esta prueba porque es costosa y experimental, puede provocar efectos adversos, etiqueta a niños sanos como anormales y genera dilemas éticos y psicosociales en una corriente denominada "alturismo".
Cuando otras deficiencias de hormona hipofisarias acompañan a la deficiencia de hormona de crecimiento, se requiere de reemplazo hormonal adicional. El cortisol (véase Tratamiento de la enfermedad de Addison) y la hormona tiroidea (véase Tratamiento del hipotiroidismo) deben reponerse durante toda la infancia, la adolescencia y la adultez cuando las concentraciones circulantes de estas hormonas son bajas. La deficiencia de argininavasopresina suele requerir tratamiento de por vida con desmopresina en comprimidos o en forma intranasal (véase Tratamiento de la deficiencia de arginina vasopresina). Cuando el paciente no experimenta la pubertad en forma normal, debe indicarse tratamiento con esteroides sexuales gonadales (véase Tratamiento de la pubertad tardía).
La terapia con GH en niños con estatura baja secundaria a radioterapia de la hipófisis para el tratamiento de un cáncer se asocia con el riesgo teórico de causar recurrencia del cáncer. No obstante, los estudios no demostraron una incidencia mayor de la esperada de nuevos cánceres o una mayor tasa de recurrencia. Es probable que la reposición de GH pueda instituirse en forma segura al menos durante un año después de la finalización del tratamiento antineoplásico.
Referencia del tratamiento
1. Lin Z, Shu AD, Bach M, et al: Average IGF-1 Prediction for Once-Weekly Lonapegsomatropin in Children With Growth Hormone Deficiency. J Endocr Soc 6(1):bvab168, 2021. doi: 10.1210/jendso/bvab168
Conceptos clave
La deficiencia de hormona de crecimiento (GH) puede ocurrir sola o en asociación con hipopituitarismo generalizado.
Las causas incluyen congénitas (incluidos los trastornos genéticos) y un número de trastornos adquiridos del hipotálamo o la hipófisis.
La deficiencia de GH provoca baja estatura; numerosas otras manifestaciones pueden estar presentes dependiendo de la causa.
El diagnóstico se basa en una combinación de hallazgos clínicos, estudios de imagen, y las pruebas de laboratorio, que por lo general incluyen pruebas de estimulación de la producción de GH.
Los niños con talla baja y deficiencia de GH documentada deben recibir GH; otras manifestaciones de hipopituitarismo se tratan según sea necesario.
Más información
Los siguientes recursos en inglés pueden ser útiles. Tenga en cuenta que el MANUAL no es responsable por el contenido de estos recursos.
Drug and Therapeutics, and Ethics Committees of the Pediatric Endocrine Society: Guidelines for growth hormone and insulin-like growth factor-1 treatment in children and adolescents: Growth hormone deficiency, idiopathic short stature, and primary insulin-like growth factor-1 deficiency (2016)
