La deficiencia de arginina vasopresina (diabetes insípida central) se debe a una deficiencia de vasopresina (hormona antidiurética [ADH]) como consecuencia de un trastorno hipotálamo-hipofisario. La enfermedad se caracteriza por poliuria y polidipsia. El diagnóstico se basa en la prueba de privación de agua, que muestra un fallo en la concentración urinaria máxima; los niveles de vasopresina y la respuesta a la vasopresina exógena ayudan a distinguir la deficiencia de argininavasopresina de la resistencia a la argininavasopresina (diabetes insípida nefrogénica). El tratamiento se realiza con desmopresina. El tratamiento no hormonal incluye diuréticos (sobre todo tiazidas) y fármacos liberadores de vasopresina, como la clorpropamida.
(Véase también Síndrome de secreción inadecuada de ADH y Diabetes insípida nefrogénica [resistencia a la argininevasopressin].)
Fisiopatología de la deficiencia de argininavasopressina
La vasopresina actúa sobre todo en la conservación renal de agua a través del incremento de la permeabilidad del epitelio tubular distal. Cuando sus concentraciones sanguíneas son elevadas, la vasopresina también produce vasoconstricción. Al igual que la aldosterona, la vasopresina cumple una función importante en el mantenimiento de la homeostasis hídrica y la hidratación vascular y celular. Los principales estímulos de la liberación de la vasopresina son
Aumento de la presión osmótica del agua en el cuerpo (detectada por osmorreceptores en el hipotálamo)
Depleción de volumen (detectada por barorreceptores vasculares)
El lóbulo posterior de la hipófisis es el sitio primario de almacenamiento y liberación de vasopresina, pero la vasopresina se sintetiza en el hipotálamo. La hormona recién sintetizada puede liberarse a la circulación mientras los núcleos hipotalámicos y parte del tracto neurohipofisario permanezcan indemnes. Sólo el 10% de las neuronas neurosecretoras debe permanecer intacto para evitar la deficiencia de argininavasopresina La fisiopatología de la deficiencia de argininavasopresina por lo tanto, siempre involucra los núcleos supraópticos y paraventriculares del hipotálamo o una porción importante del tallo hipofisario.
La deficiencia de arginina vasopresina puede ser
Completa (ausencia de vasopresina)
Parcial (cantidades insuficientes de vasopresina)
La deficiencia de argininavasopresina también puede ser
Primario, en el que hay una marcada disminución de los núcleos hipotalámicos del sistema neurohipofisario
Secundario (adquirido)
Etiología de la deficiencia de argininavasopressina
Deficiencia primaria de argininavasopresina
Los trastornos genéticos del gen de la vasopresina en el cromosoma 20 son responsables de las formas autosómicas dominantes de deficiencia de la argininavasopressina, primaria, aunque muchos casos son idiopáticos.
Deficiencia secundaria de argininavasopressina
La deficiencia de argininavasopressina también puede ser secundaria (adquirida), causada por diversas lesiones, como una hipofisectomía, lesiones craneales (en particular fracturas de la base del cráneo), tumores supraselares e intraselares (primarios o metastásicos), histiocitosis de células de Langerhans, hipofisitis linfocítica, granulomas (sarcoidosis o tuberculosis), lesiones vasculares (aneurismas, trombosis) e infecciones (encefalitis, meningitis).
Signos y síntomas de la deficiencia de argininavasopressina
El comienzo de la deficiencia de argininavasopresina puede ser insidiosa o abrupta y aparece a cualquier edad.
Los únicos síntomas en la deficiencia primaria de argininavasopresina son polidipsia y poliuria. En la deficiencia secundaria de argininavasopresina, síntomas y signos de las lesiones asociadas también están presentes.
El paciente puede beber enormes cantidades de líquido y excretar grandes volúmenes (entre 3 y 30 L/día) de orina muy diluida (densidad específica generalmente < 1,005 y osmolalidad < 200 mOsm/kg [200 mmol/kg]). Los pacientes casi siempre experimentan nocturia. Si no se reponen las pérdidas continuas de líquido por orina, puede producirse una deshidratación y una hipovolemia.
Las causas frecuentes de poliuria incluyen
Diabetes mellitus (más común)
Deficiencia de argininavasopresina
Resistencia a la argininaevasopressina (diabetes insípida nefrógena)
Ingestión compulsiva o habitual de agua (polidipsia primaria)
Diagnóstico de la deficiencia de argininavasopressina
Prueba de privación de agua
En ocasiones, concentraciones de vasopresina o copeptina
La deficiencia de argininavasopresina debe diferenciarse de otras causas de poliuria, en particular de la polidipsia primaria (véase tabla Causas comunes de poliuria) y resistencia a la argininavasopresina. Todas las pruebas para la deficiencia de vasopresinaarginina (y para la resistencia a la vasopresinaarginina) se basan en el principio que indica que el aumento de la osmolalidad plasmática en individuos normales puede reducir la excreción de orina, con incremento de la osmolalidad urinaria.
Causas frecuentes de poliuria
Mecanismo | Ejemplo |
|---|---|
Poliuria sensible a la vasopresina | |
Disminución de la síntesis de vasopresina | Deficiencia primaria hereditaria de argininavasopresina, (generalmente autosómica dominante) Deficiencia adquiridao (secundaria) de argininavasopresina (causas descritas en el texto) Diabetes insípida primaria, hereditaria, asociada con diabetes mellitus, atrofia del nervio óptico, sordera nerviosa y atonía de la vejiga y los uréteres (síndrome de Wolfram) |
Disminución de la secreción de vasopresina | Polidipsia primaria (diabetes insípida dipsógena) |
Poliuria resistente a la vasopresina | |
Resistencia renal a la vasopresina | Resistencia congénita a la arginina vasopresina (generalmente rasgo recesivo ligado al cromosoma X) La resistencia adquirida a la argininaevasopressina: nefropatía crónica, enfermedad sistémica o metabólica (p. ej., mieloma, amiloidosis, nefropatía hipercalcémica o hopopotasémica, enfermedad de células falciformes), algunos fármacos (p. ej., litio, demeclociclina) |
Diuresis osmótica | Hiperglucemia (en la diabetes mellitus) Solutos reabsorbidos en forma escasa (manitol, sorbitol, urea) |
La prueba de privación de agua es el método más simple y fiable para diagnosticar la deficiencia de argininavasopressina, pero solo debe indicarse bajo supervisión constante. Puede desarrollarse deshidratación grave. Asimismo, si se sospecha polidipsia primaria, el paciente debe controlarse para prevenir la ingestión inadvertida de agua.
La prueba se inicia durante la mañana pesando al paciente, tomando una muestra de sangre venosa para determinar las concentraciones de electrolitos y la osmolalidad y midiendo la osmolalidad urinaria. Luego se recolecta la orina una vez por hora y se mide su densidad específica o, mejor aún, su osmolalidad. La deshidratación continúa hasta que el paciente experimenta hipotensión ortostática o taquicardia postural, cuando se perdió ≥ 5% del peso corporal inicial o si la concentración urinaria no aumenta hasta una densidad específica > 0,001 o una osmolalidad > 30 mOsm/L en muestras de orina secuenciales. Otra vez se determina la concentración sérica de electrolitos y la osmolalidad. Se administra vasopresina exógena (5 unidades de vasopresina acuosa por vía subcutánea, 10 mcg de desmopresina [DDAVP] intranasal o 4 mcg IM o IV). Por último, se recolecta la orina para medir la densidad específica o la osmolalidad 60 minutos después de la inyección y se finaliza la prueba.
Una respuesta normal produce una osmolalidad urinaria máxima después de la deshidratación (a menudo con densidad específica > 1,020 u osmolalidad > 700 mOsm/kg [700 mmol/kg]), que es superior a la osmolalidad plasmática o que no aumenta más que el 5% adicional tras la inyección de vasopresina. Los pacientes con deficiencia de argininavasopressina suelen ser incapaces de concentrar la orina por encima de la osmolalidad plasmática, pero pueden aumentar su osmolalidad urinaria > 50 a > 100% después de la administración de vasopresina exógena. Los pacientes con deficiencia parcial de argininavasopressina suelen ser capaces de concentrar la orina hasta valores superiores a la osmolalidad plasmática, pero con un aumento de la osmolalidad urinaria de 15 a 50% después de la administración de vasopresina. Los pacientes con resitencia a la argininavasopressina son incapaces de concentrar la orina hasta una osmolalidad mayor que la plasmática y no experimentan una respuesta adicional tras la administración de vasopresina (véase tabla Resultados de la prueba de privación de agua).
La medición de los niveles circulantes de vasopresina o de copeptina, que es el extremo péptido C-terminal de la vasopresina, se considera el método más directo para el diagnóstico de la deficiencia de argininavasopresina; los niveles de vasopresina y de copeptina al final de la prueba de privación de agua (antes de la vasopresina inyección) son bajos en la deficiencia de argininavasopresina y elevados apropiadamente en la resistencia a la argininavasopresina. No obstante, las concentraciones de vasopresina y de copeptina son difíciles de medir y la prueba no puede realizarse en forma habitual. Además, la respuesta fisiológica a la privación de agua es tan precisa que la medición directa de vasopresina o copeptina es innecesaria. Las concentraciones plasmáticas de vasopresina o copeptina sólo permiten confirmar el diagnóstico en pacientes deshidratados o después de la infusión de solución fisiológica hipertónica.
Perlas y errores
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Resultados de la prueba de privación de agua
Parámetro | Normal | Deficiencia completa de argininavasopresina | Deficiencia parcial de argininavasopresina | Resistencia completa a la argininavasopresina | Resistencia parcial a la argininavasopresina | Polidipsia primaria |
|---|---|---|---|---|---|---|
Uosm después de la deshidratación (paso 1) | Muy alto (> 700–800 mOsm/kg [> 700–800 mmol/kg]) | Muy baja (menor que la osmoalidad plasmática) | Baja (≥ 300 mOsm/kg [≥ 300 mmol/kg]) | Muy baja (menor que la osmoalidad plasmática) | Muy baja (menor que la osmoalidad plasmática) | Alta (500 a 600 mOsm/kg [500–600 mmol/kg]) |
La Uosm aumenta después de la vasopresina (paso 2) | Mínima (< 5%) | 50 a > 100% | 15–50% | < 50 mOsm/kg (< 50 mmol/kg) | Hasta 45% | Ningún cambio |
Uosm = osmolalidad urinaria. | ||||||
Polidipsia primaria
La polidipsia primaria (a veces denominada polidipsia psicógena) puede resultar problemática en el diagnóstico diferencial. Los pacientes pueden ingerir y excretar hasta 6 L de líquido/día y pueden tener un trastorno de salud mental. A diferencia de los pacientes con deficiencia de argininavasopresina y resistencia a la argininavasopresina, los pacientes con polidipsia primaria generalmente no tienen nocturia, ni su sed los despierta por la noche. La ingestión continua de grandes cantidades de agua en esta situación puede inducir el desarrollo de hiponatremia peligrosa para la vida.
Los pacientes con polidipsia aguda son capaces de concentrar la orina durante la prueba de privación de agua. No obstante, como la ingesta crónica excesiva de agua disminuye el tono en la médula renal, los pacientes con polidipsia de larga duración no son capaces de concentrar la orina hasta niveles máximos durante la prueba de privación de agua, con una respuesta similar a la de aquellos con deficiencia parcial de argininavasopressina. Sin embargo, a diferencia de la deficiencia de argininavasopresina, los pacientes con polidipsia primaria no muestran respuesta a vasopresina exógena después de la privación de agua. Esta respuesta se asemeja a la de la resistencia a la argininavasopresina, excepto los niveles basales de vasopresina, que son bajos en comparación con los niveles elevados presentes en la resistencia a la argininavasopresina. Después de la restricción prolongada de la ingesta de líquido a ≤ 2 L/día, el paciente recupera su capacidad de concentración normal tras algunas semanas.
Tratamiento de la deficiencia de argininavasopresina
Medicamentos hormonales, p. ej., desmopresina
Medicamentos no hormonales, p. ej., diuréticos
La deficiencia de argininavasopresina puede tratarse con reemplazo hormonal y tratamiento de cualquier causa corregible. En ausencia de tratamiento apropiado, puede desarrollarse una lesión renal permanente.
La restricción de la ingesta de sal también puede ser beneficiosa, porque disminuye la diuresis a través de la reducción de la carga de solutos.
Medicamentos hormonales
La desmopresina, un análogo sintético de la vasopresina con propiedades vasoconstrictoras mínimas, logra una actividad antidiurética prolongada que dura hasta 12 a 24 horas en la mayoría de los pacientes y puede administrarse por vía intranasal, oral, subcutánea, intravenosa u oral. La desmopresina es el preparado acuoso de elección tanto para los adultos como para los niños. La administración intranasal suele efectuarse con un frasco de aerosol que administra 10 mcg de desmopresina en 0,1 mL de líquido. Este preparado proporciona una cantidad fija y puede administrarse varias veces al día.
Debe establecerse la duración de la acción de la dosis en cada paciente porque las variaciones individuales son significativas. La duración de la acción puede establecerse a través del seguimiento de los volúmenes miccionales y la osmolalidad urinaria en horarios predeterminados. La dosis nocturna es la dosis más baja necesaria para prevenir la nocturia. Las dosis matutina y vespertina deben ajustarse por separado. El rango de la dosis habitual en individuos > 12 años oscila entre 10 y 40 mcg, y la mayoría requiere 10 mcg 2 veces al día. En los niños de entre 3 meses y 12 años, el intervalo de dosis habitual oscila entre 2,5 y 10 mcg 2 veces al día.
La sobredosificación puede promover retención de líquido y reducir la osmolalidad plasmática, con probable inducción de convulsiones en niños pequeños. En esos casos, puede administrarse furosemida para estimular la diuresis. Las cefaleas pueden ser molestas, pero en general desaparecen tras la reducción de la dosis. Con escasa frecuencia, la desmopresina ocasiona un aumento leve de la presión arterial. La absorción a través de la mucosa nasal puede ser errática, en especial cuando se desarrollan síntomas de una infección de las vías respiratorias superiores o una rinitis alérgica.
Los comprimidos también están disponibles para pacientes ambulatorios. La elección de las formulaciones en aerosol o comprimidos depende de la preferencia del paciente y de otras circunstancias médicas. Por lo general, las preparaciones intranasales no se utilizan inmediatamente después de las cirugías intranasales, pero se pueden elegir si los comprimidos orales no controlan los síntomas en forma adecuada. Cuando se administra desmopresina por vía oral, la equivalencia de dosis con la fórmula intransal es impredecible, de modo que debe indicarse una titulación individual. La dosis inicial es de 0,1 mg por vía oral 3 veces al día, y la de mantenimiento suele oscilar entre 0,1 a 0,2 mg 3 veces al día.
Las vías de administración parenteral suelen reservarse para pacientes hospitalizados. Cuando la administración intranasal de desmopresina es inapropiada, este fármaco puede administrarse por vía subcutánea con una dosis correspondiente a una décima parte de la dosis intranasal. Pueden administrarse vasopresina acuosa en dosis de 1 a 2 mcg por vía subcutánea o IM para lograr una respuesta antidiurética que suele durar hasta 12 horas, en ocasiones con efecto más prolongado. No se obtiene fácilmente en farmacias ambulatorias, por lo que este medicamento tiene poca utilidad en el tratamiento a largo plazo, pero puede usarse en la terapia inicial de pacientes inconscientes y en pacientes con deficiencia de argininavasopresina que se someten a cirugía. La desmopresina puede administrarse por vía intravenosa si se necesita un efecto rápido (p. ej., en caso de hipovolemia).
Perlas y errores
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Fármacos no hormonales
Por lo menos 3 grupos de fármacos no hormonales son útiles en la reducción de la poliuria:
Diuréticos, principalmente tiazidas
Fármacos liberadores de vasopresina (p. ej., clorpropamida, carbamacepina, clofibrato)
Inhibidores de la prostaglandina
Estos medicamentos han sido particularmente útiles en la forma parcial de deficiencia de argininavasopresina y no causan los efectos adversos de la vasopresina exógena.
Resulta paradójico que los diuréticos tiacídicos reduzcan la diuresis en la deficiencia parcial y completa de argininavasopressina (y resistencia a la argininavasopressina), en particular como resultado de la disminución del volumen de líquido extracelular y del aumento de la reabsorción en el túbulo proximal. La diuresis puede disminuir entre 25 y 50% con 15 a 25 mg/kg de clorotiazida.
Los medicamentos que liberan la vasopresina pueden reducir o eliminar la necesidad de vasopresina en algunos pacientes con deficiencia parcial de argininavasopresina Ninguno es eficaz en la resistencia a la argininavasopresina. La clorpropamida (entre 3 y 5 mg/kg por vía oral 1 o 2 veces al día) induce cierta liberación de vasopresina y también potencia la acción de la vasopresina sobre los riñónes. Sólo en adultos se recomienda la administración de clofibrato, 500 a 1000 mg por vía oral 2 veces al día o carbamazepina, 100 a 400 mg por vía oral 2 veces al día. Estos fármacos pueden utilizarse en forma sinergística con un diurético. No obstante, la clorpropamida puede provocar hipoglucemia significativa.
Los inhibidores de las prostaglandinas (p. ej., 0,5 a 1,0 mg/kg de indometacina por vía oral 3 veces al día, aunque la mayoría de los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos son eficaces) son algo eficaces. Se puede reducir la diuresis, pero en general en no más del 10 al 25%, tal vez por la disminución del flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular (TFG). La restricción de la ingesta de sodio asociada con la administración de indometacina y un diurético tiacídico ayuda a disminuir la diuresis en forma adicional en los pacientes con resistencia de argininavasopressina.
Conceptos clave
La deficiencia de argininevasopressin es causada por una deficiencia de vasopresina, que disminuye la capacidad del riñón para reabsorber el agua, lo que resulta en poliuria masiva (3 a 30 L/día).
La causa puede ser un trastorno genético primario o varios tumores, lesiones infiltrantes, lesiones o infecciones que afectan el sistema hipotálamo-hipofisario.
El diagnóstico se realiza mediante una prueba de privación de agua; los pacientes no pueden concentrar al máximo la orina después de la deshidratación, pero pueden concentrar la orina después de recibir vasopresina exógena.
Las concentraciones bajas de vasopresina o copeptina son diagnósticas, pero la vasopresina y la copeptina son dificiles de medir y la prueba no está disponible en forma habitual.
Corregir las causas tratables y dar desmopresina, un análogo sintético de la vasopresina.
Más información
Working Group for Renaming Diabetes Insipidus, Arima H, Cheetham T, et al. Changing the name of diabetes insipidus: a position statement of The Working Group for Renaming Diabetes Insipidus. Endocr J 69(11):1281-1284, 2022. doi:10.1507/endocrj.EJ20220831
