El síndrome carcinoide es un complejo de síntomas y signos que evoluciona en algunas personas con tumores neuroendocrinos endocrinológicamente activos y se caracteriza por enrojecimiento cutáneo, cólicos abdominales y diarrea. Después de varios años, puede desarrollarse una cardiopatía valvular derecha. El síndrome es secundario a la liberación de sustancias vasoactivas (como serotonina, bradicinina, histamina, prostaglandinas y hormonas polipeptídicas) por el tumor, quetípicamente corresponde a un tumor neuroendocrino intestinal metastásico. El diagnóstico es clínico y se establece mediante el aumento de las concentraciones urinarias del metabolito de la serotonina ácido 5-hidroxiindolacético. El tratamiento de los síntomas se realiza con análogos de la somatostatina (p. ej., octreotida, lanreotida), pero la resección quirúrgica o la citorreducción después de la localización del tumor con gammagrafía con radionúclidos o laparotomía puede ayudar a aliviar los síntomas. La quimioterapia puede usarse en pacientes con metástasis seleccionados.
(Véase también Generalidades sobre los tumores neuroendocrinos).
Etiología del síndrome carcinoide
Los tumores neuroendocrinos endocrinamente activos que comprometen varios órganos del sistema endocrino o paracrino en forma diseminada producen diversas aminas y polipéptidos que ocasionan signos y síntomas característicos, incluidos dentro del síndrome carcinoide. El síndrome carcinoide suele deberse a tumores neuroendocrinos endocrinológicamente activos que se desarrollan a partir de células neuroendocrinas (sobre todo en el íleon, véase Tumores del intestino delgado) y producen serotonina. No obstante, puede aparecer como resultado de tumores neuroendocrinos en cualquier sitio del tubo digestivo (en particular, el apéndice y el recto), el páncreas, los bronquios o, en raras ocasiones, las gónadas. Rara vez, algunos tumores muy malignos (p. ej., carcinoma pulmonar microcítico, carcinoma de células de los islotes del páncreas, carcinoma medular de tiroides) son responsables del cuadro.
Los tumores neuroendocrinos intestinales productores de serotonina no suelen causar síndrome carcinoide, salvo en presencia de metástasis hepáticas, dado que los productos metabólicos liberados por el tumor se destruyen rápidamente por la acción de enzimas sanguíneas y hepáticas que transcurren por la circulación portal (p. ej., serotonina por la monoaminooxidasa hepática). No obstante, las metástasis hepáticas liberan productos metabólicos a través de las venas hepáticas directamente hacia la circulación sistémica. Los productos metabólicos secretados por los carcinoides pulmonares y ováricos primarios saltean la circulación portal y pueden generar síntomas por el mismo mecanismo. La circulación venosa de algunos tumores neuroendocrinos intestinales raros, sólo diseminados dentro del abdomen, puede drenar directamente en la circulación sistémica o en la linfática y provocar síntomas.
Fisiopatología del síndrome carcinoide
La serotonina, la hormona primaria producida por algunos tumores neuroendocrinos, actúa sobre el músculo liso y causa diarrea, cólicos y malabsorción. La histamina y la bradicinina, que se producen en cantidades más pequeñas, causan sofocos debido a sus efectos vasodilatadores.
El papel de las prostaglandinas y varias hormonas polipeptídicas, que pueden ser producidas por las células paracrinas, es objeto de una mayor investigación; algunas veces se encuentran concentraciones elevadas de gonadotropina coriónica humana y concentraciones de polipéptido pancreático, que son producidas ocasionalmente por los tumores neuroendocrinos.
Algunos pacientes desarrollan una fibrosis endocárdica en la aurícula y el ventrículo derechos, lo que promueve la generación de estenosis pulmonar e insuficiencia tricuspídea. Las lesiones del lado izquierdo del corazón, que se han informado en pacientes con tumores neuroendocrinos bronquiales, son muy poco frecuentes porque la serotonina se destruye cuando atraviesa los pulmones.
Síntomas y signos del síndrome carcinoide
El signo más común (y, a menudo más antiguo) del síndrome carcinoide es
Sofocos incómodos, por lo general en la cabeza y el cuello
Los sofocos son desencadenados por un estrés emocional o por la ingestión de alimentos, bebidas calientes o alcohol.
Pueden detectarse cambios llamativos en el color de la piel, desde palidez o eritema hasta un tono violáceo.
A veces los pacientes experimentan cólicos abdominales con diarrea recurrente, que suelen ser sus principales síntomas. También puede desarrollarse un síndrome de malabsorción.
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Los pacientes con lesiones valvulares pueden presentar un soplo cardíaco. Algunos pacientes presentan sibilancias debidas a broncoespasmo y algunos presentan disminución de la libido y disfunción eréctil. Rara vez se desarrolla pelagra debido al desvío del triptófano a la producción de serotonina.
Diagnóstico del síndrome carcinoide
Pruebas para ácido 5-hidroxiindolacético urinario (5-HIAA) y cromogranina A sérica (CgA)
Los tumores neuroendocrinos productores de serotonina se sospechan en pacientes con síntomas y signos. Los carcinoides que secretan serotonina se sospechan en pacientes con signos y síntomas característicos y se confirman identificando concentraciones urinarias elevadas del metabolito de la serotonina 5-HIAA. Para evitar resultados falsos positivos, los pacientes deben evaluarse tras 3 días de abstinencia de alimentos con serotonina (p. ej., bananas, tomates, ciruelas, vino abocado, ananás, berenjena, nueces). Algunos fármacos, como la guaifenesina, el metocarbamol y las fenotiazinas, también interfieren en la evaluación y deben suspenderse temporalmente antes de realizar la prueba. Durante el tercer día, debe recolectarse una muestra de orina de 24 horas para su examen. La excreción normal de 5-HIAA es < 10 mg/día (< 52 micromol/día), pero en los pacientes con síndrome carcinoide, suele ser > 50 mg/día (> 260 micromol/día).
La cromogranina A en suero (CgA), un marcador bien establecido de los tumores neuroendocrinos, es útil en el diagnóstico de estos tumores. La combinación de las mediciones séricas de CgA con 5-HIAA en orina de 24 horas produce un aumento de la sensibilidad global de la prueba en pacientes con síndrome carcinoide.
En el pasado, se han utilizado pruebas de provocación con gluconato de calcio, catecolaminas, pentagastrina o alcohol para inducir eritema. Aunque estas pruebas pueden ser útiles cuando el diagnóstico es dudoso, se utilizan pocas veces y deben realizarse con cautela.
Ubicación del tumor
La localización de los tumores neuroendocrinos en pacientes con síndrome carcinoide comporta la realización de angiografía, TC (Tomografía computarizada) o RM (Resonancia magnética). Estas son las mismas técnicas utilizadas para localizar un tumor neuroendocrino endocrinológicamente inerte. La localización puede requerir una extensa evaluación, a veces con laparotomía. Una gammagrafía con ligandos del receptor de somatostatina marcados con pentetreotida de Indio-111, con metayodobencilguanidina Yodo-123 o con dotatato galio-68 puede ser útil para identificar metástasis con un alto grado de sensibilidad.
Exclusión de otras causas de sofocos
Es importante excluir otros trastornos que se manifiestan con eritema y que, en consecuencia, pueden confundirse con un síndrome carcinoide. Los pacientes que no muestran un aumento de la excreción de 5-HIAA pueden tener trastornos asociados con la activación sistémica de los mastocitos (p. ej., mastocitosis sistémica con aumento de las concentraciones urinarias de metabolitos de la histamina y de las concentraciones séricas de triptasa) y anafilaxia idiopática.
Otras causas de rubor son la menopausia, la ingestión de etanol, los medicamentos como la niacina y, con muy poca frecuencia, ciertos tumores que no secretan serotonina (p. ej., vipomas, carcinoma de células renales, carcinoma medular de tiroides).
Tratamiento del síndrome carcinoide
Análogos de somatostatina y otros medicamentos para los síntomas
Resección quirúrgica del tumor
Las guías recomiendan el uso de octreotida o lanreotida como tratamiento de primera línea para pacientes con síndrome carcinoide sintomático. Algunos síntomas, como el eritema, pueden reducirse con análogos de la somatostatina (que inhiben la secreción de la mayoría de las hormonas) sin disminuir la concentración urinaria de 5-HIAA o de gastrina. Numerosos estudios sugirieron resultados favorables con análogos de la somatostatina de acción prolongada como octreotida y lanreotida (1), que son los fármacos de elección para controlar la diarrea y el eritema. Para la diarrea refractaria que no se controla con análogos de somatostatina, todas las guías recomiendan telotristat etiprate, un inhibidor de la triptófano hidroxilasa por vía oral (2).
La resección de tumores neuroendocrinos gastrointestinales y bronquiales primarios en pacientes con síndrome carcinoide suele ser curativa.
Para los pacientes con metástasis hepáticas, la citorreducción quirúrgica del tumor, aún cuando no es curativa, puede aliviar los síntomas y, en ciertos casos, prolongar la supervivencia (3). Además, las terapias locorregionales para las metástasis hepáticas podrían incluir la quimioembolización transarterial, la embolización aséptica, la radioembolización con microesferas de itrio-90, o la ablación por radiofrecuencia. Otros tratamientos prometedores para la enfermedad metastásica o recurrente son everolimus, un inhibidor del blanco de la rapamicina en mamíferos (mTOR por sus siglas en inglés) y terapia con radioligandos del receptor peptídico (PRRT por sus siglas en inglés) de nuevo desarrollo (p. ej., 177-lutecio) (4).
La radioterapia no logra beneficios, en parte debido a la escasa tolerancia del tejido hepático normal a la radiación.
No se ha establecido un régimen quimioterápico eficaz. El tratamiento combinado que incluye estreptozotocina, 5-fluorouracilo y ciclofosfamida generalmente se usa solo en pacientes sintomáticos con enfermedad metastásica de grado 2 (grado intermedio) que no responden a otras terapias o tienen altas tasas de proliferación tumoral. Sin embargo, la duración de la respuesta es corta.
Referencias del tratamiento
1. Caplin ME, Pavel M, Ćwikła JB, et al. Lanreotide in metastatic enteropancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2014;371(3):224-233. doi:10.1056/NEJMoa1316158
2. Larouche V, Akirov A, Alshehri S, Ezzat S. Management of Small Bowel Neuroendocrine Tumors. Cancers (Basel) 2019;11(9):1395. doi:10.3390/cancers11091395
3. Farley HA, Pommier RF. Surgical Treatment of Small Bowel Neuroendocrine Tumors. Hematol Oncol Clin North Am 2016;30(1):49-61. doi:10.1016/j.hoc.2015.09.001
4. Herrera-Martínez AD, Hofland J, Hofland LJ, et al. Targeted Systemic Treatment of Neuroendocrine Tumors: Current Options and Future Perspectives. Drugs 2019;79(1):21-42. doi:10.1007/s40265-018-1033-0
Pronóstico del síndrome carcinoide
El pronóstico de los tumores neuroendocrinos depende del sitio primario, el grado y el estadio. A pesar de la enfermedad metastásica y el síndrome carcinoide que puede acompañarla, los tumores neuroendocrinos son de crecimiento lento y la supervivencia de 10 a 15 años no es inusual.
Conceptos clave
Solo algunos tumores neuroendocrinos secretan las sustancias que causan el síndrome carcinoide.
Las principales sustancias que causan síntomas son la serotonina, que provoca cólicos abdominales y diarrea, y la histamina, que causa sofocos.
El diagnóstico se basa en la detección del metabolito de la serotonina 5-hidroxiindolacético en la orina y cromogranina A en el suero.
Los análogos de la somatostatina, como la octreotida o la lanreotida de acción prolongada, pueden ayudar a controlar los síntomas.
La resección quirúrgica puede ser curativa en ausencia de metástasis.
La citorreducción quirúrgica, la ablación guiada por imágenes, la embolización blanda, la quimioembolización o la radioembolización pueden ayudar a aliviar los síntomas y posiblemente prolongar la supervivencia en pacientes con metástasis hepáticas.
La quimioterapia y la radioterapia convencional no son eficaces, pero otros tratamientos, como everolimús y terapia con radionúclidos contra el receptor de péptidos (PRRT) con 177-lutecio pueden ser útiles.
