Pruebas de laboratorio para el hígado y la vesícula biliar

La alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) se filtran de los hepatocitos dañados, por lo cual estas enzimas se consideran indicadores sensibles de la lesión de los hepatocitos. Los verdaderos valores normales para la ALT varían de 29 a 33 UI/L en hombres y de 19 a 25 UI/L en mujeres, más bajos que los informados por muchos laboratorios comerciales.

Los valores muy elevados (> 500 UI/L), indican una necrosis o una lesión hepatocelular aguda y suelen ser secundarios a las siguientes entidades:

• Hepatitis viral aguda

• Hepatitis inducida por toxinas o drogas

• Hepatitis isquémica/hipóxica o infarto hepático

Los niveles altos persisten por lo general durante días o semanas, dependiendo de la etiología de la lesión. El grado de elevación podría no reflejar la extensión de la lesión hepática. Las mediciones seriadas representan mejor la gravedad y el pronóstico que una sola medición. El descenso hasta alcanzar un valor normal confirma la recuperación, salvo que se asocie con un aumento de la concentración de bilirrubina y con prolongación del tiempo de protrombina (TP) o el índice internacional normalizado (IIN, que podría indicar una insuficiencia hepática aguda, también conocida como insuficiencia hepática fulminante). En la insuficiencia hepática aguda, los niveles de enzimas pueden normalizarse porque quedan menos hepatocitos; por lo tanto, esta normalización no indica una mejoría de la función hepática.

Las concentraciones de aminotransferasas también podrían aumentar de manera significativa en los siguientes cuadros:

• Exacerbación aguda de una hepatitis autoinmunitaria

• Reactivación de hepatitis B crónica

• Enfermedad hepática inducida por fármacos o toxinas

• Expulsión de un cálculo coledociano

• Síndrome de Budd-Chiari agudo

• Hígado graso agudo del embarazo

• Enfermedad de Wilson aguda

Las elevaciones moderadas (entre 300 y 500 UI/L) persisten en las hepatopatías crónicas (p. ej., hepatitis crónica) y en la obstrucción biliar, salvo cuando la expulsión de un cálculo coledociano produce un aumento muy elevado y transitorio de las concentraciones.

Los aumentos leves (< 300 UI/L) son inespecíficos y suelen asociarse con los siguientes trastornos

• Cirrosis

• Hepatitis viral crónica

• Hígado graso no alcohólico (HGNA)

• Trastornos hepáticos colestásicos

• Cáncer hepatocelular, colangiocarcinoma, y cáncer hepático metastásico

• Hepatopatía relacionada con el alcohol y hepatitis alcohólica

• Enfermedad hepática inducida por fármacos

Las aminotransferasas pueden estar levemente elevadas o incluso ser normales en ciertos trastornos hepáticos, como

• Hemocromatosis

• Enfermedad hepática inducida por fármacos (como lesión hepática inducida por metotrexato o amiodarona)

• Hepatitis B crónica y hepatitis C crónica

• Hígado graso no alcohólico (esteatohepatitis no alcohólica, NAFLD)

• Enfermedades hepáticas infiltrantes (p. ej., sarcoidosis hepática, amiloidosis)

• Deficiencia de alfa-1-antitripsina

• Colangitis biliar primaria

• Colangitis esclerosante primaria

El aumento de la concentración de ALT es bastante específico de la lesión hepática. Como la AST se encuentra en el corazón, el músculo esquelético, los riñones y el páncreas, la elevación de la concentración de AST podría reflejar rabdomiólisis o lesión de uno de estos órganos. En la mayoría de las hepatopatías, el índice entre la AST y la ALT es < 1. No obstante, en la hepatopatía relacionada con el alcohol, el índice típico es > 2 debido a que el piridoxal-5'-fosfato suele ser deficiente en los pacientes con trastornos por consumo de alcohol; esta sustancia es necesaria para la síntesis de ALT pero no tan esencial para la síntesis de AST. Esta deficiencia también explica la razón por la cual los aumentos de las concentraciones de ALT y AST son en forma típica de pequeña magnitud (< 300 UI/L) en estos pacientes.

La lactato deshidrogenasa (LDH), que suele medirse en las pruebas convencionales, se encuentra en muchos otros tejidos y es insensible e inespecífica para la lesión hepatocelular. En forma típica, la concentración de lactato deshidrogenasa (LDH) aumenta en los pacientes con hepatitis isquémica/hipóxica y cáncer que invade el hígado en forma extensa.

La bilirrubina, que es el pigmento de la bilis, se sintetiza a partir de la degradación de las proteínas hemo, sobre todo de la molécula hemo de la hemoglobina presente en los eritrocitos en vías de degeneración. La bilirrubina no conjugada (libre) es insoluble en agua y, por lo tanto, no puede excretarse en la orina; la mayoría de la bilirrubina no conjugada se une a la albúmina en el plasma. La bilirrubina se conjuga en el hígado con ácido glucurónico para formar diglucurónido de bilirrubina, que es más hidrosoluble. Luego, la bilirrubina conjugada se excreta a través de las vías biliares hacia el duodeno, donde se metaboliza y se transforma en urobilinógenos (algunos de los cuales se reabsorben y vuelven a secretarse en la bilis), que a su vez se convierten en urobilinas de color naranja (la mayor parte de las cuales se eliminan a través de las heces). Estos pigmentos biliares le otorgan a las heces su color típico.

La hiperbilirrubinemia es secundaria a uno o más de los siguientes eventos:

• Aumento de la producción de bilirrubina

• Disminución de la captación o la conjugación en el hígado

• Reducción de la excreción biliar (véase Ictericia)

En condiciones normales, la mayor parte de la bilirrubina total no está conjugada y las concentraciones son < 1,2 mg/dL (< 20 micromol/L). La división en clases mide el porcentaje de bilirrubina conjugada (es decir, directa, denominada así porque se mide en forma directa, sin necesidad de solventes). Esta división es más útil para evaluar la ictericia neonatal y el aumento de la concentración de bilirrubina cuando otras pruebas hepáticas son normales, lo que sugiere que la disfunción hepatobiliar no es la causa de la alteración de la bilirrubina.

La hiperbilirrubinemia no conjugada (fracción indirecta de la bilirrubina > 85%) refleja un aumento de la producción de bilirrubina (p. ej., por hemólisis) o un defecto en la captación o la conjugación hepática (p. ej., en el síndrome de Gilbert). Este aumento de la concentración de bilirrubina no conjugada suele ser < 5 veces mayor que el normal (< 6 mg/dL [< 100 micromol/L]), salvo que el paciente presente una lesión hepática concurrente.

La hiperbilirrubinemia conjugada (bilirrubina directa > 50%) es secundaria a la menor formación o excreción de bilis (colestasis). Cuando se asocia con otras alteraciones en el hepatograma, una concentración sérica elevada de bilirrubina indica una disfunción hepatocelular y/o una disfunción de las vías biliares. La concentración sérica de bilirrubina es bastante insensible a la disfunción hepática. No obstante, el desarrollo de hiperbilirrubinemia grave en la colangitis biliar primaria (antes llamada cirrosis biliar primaria), la hepatitis alcohólica y la insuficiencia hepática aguda sugiere un pronóstico desfavorable.

La bilirrubinuria refleja la presencia de bilirrubina conjugada en la orina; la bilirrubina se excreta a través de la orina porque las concentraciones sanguíneas están muy elevadas, lo que indica una enfermedad grave. La bilirrubina no conjugada no es hidrosoluble y está ligada a albúmina, por lo cual no puede excretarse en la orina. La bilirrubinuria puede detectarse mediante una prueba sencilla que se realiza en la cama del paciente con una tira reactiva que mide la concentración urinaria de bilirrubina en pacientes con hepatitis viral aguda u otros trastornos hepatobiliares, incluso antes de que se evidencie ictericia. No obstante, la precisión diagnóstica de estas pruebas en orina es limitada. Los resultados pueden ser negativos en forma falsa cuando la muestra de orina permaneció almacenada durante un período prolongado, si se ingirió vitamina C o cuando la orina contiene nitratos (p. ej., debido a infecciones urinarias). Asimismo, el aumento de la concentración de urobilinógeno no es específico ni sensible.

Un aumento en las concentraciones de esta enzima hepatocitaria sugiere colestasis. Los resultados podrían no ser específicos porque la fosfatasa alcalina está compuesta por varias isoenzimas y presenta una distribución extrahepática amplia (p. ej., en la placenta, el intestino delgado, los leucocitos, los riñones y, en particular, el hueso).

Las concentraciones de fosfatasa alcalina aumentan ≥ 4 veces respecto del valor normal entre 1 y 2 días después del establecimiento de la obstrucción biliar, en forma independiente de dónde se localice la obstrucción. Las concentraciones pueden permanecer elevadas durante varios días tras la resolución de la obstrucción porque la semivida de la fosfatasa alcalina es de alrededor de 7 días. En muchas hepatopatías, las concentraciones pueden aumentar hasta 3 veces el valor normal, como por ejemplo en

• Trastornos hepáticos colestásicos crónicos con hepatitis (es decir, hepatitis viral, colangitis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, daño hepático inducido por fármacos)

• Cirrosis

• Lesiones ocupantes de espacio (p. ej., carcinoma)

• Trastornos infiltrativos (p. ej., amiloidosis, sarcoidosis, tuberculosis, metástasis, abscesos)

• Hepatitis sifilítica (la fosfatasa alcalina podría aumentar en forma desproporcionada en relación con los cambios moderados en las otras pruebas del hapatograma)

• Rechazo postrasplante de hígado

Pueden identificarse elevaciones aisladas (es decir, con el resto de los resultados del hepatograma normales) asociadas con

• Lesiones hepáticas localizadas (p. ej., absceso, tumor)

• Obstrucción parcial o intermitente de la vía biliar (p. ej., cálculo, estenosis, colangitis esclerosante, colangiocarcinoma)

• Hepatitis sifilítica

• Trastornos infiltrativos

• Trastornos hepáticos colestásicos crónicos (es decir, colangitis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, daño hepático inducido por fármacos)

• Rechazo postrasplante de hígado

También se identifican elevaciones aisladas sin trastornos hepáticos ni biliares evidentes, como en los siguientes cuadros:

• Algunos cánceres sin compromiso hepático evidente (p. ej., carcinoma broncógeno, linfoma de Hodgkin, carcinoma de células renales)

• Después de la ingestión de comidas ricas en grasas (debido a una enzima producida en el intestino delgado)

• Embarazo (debido a una enzima sintetizada en la placenta)

• Niños y adolescentes en vías de crecimiento (asociado al crecimiento óseo)

• Insuficiencia renal crónica (debido a una enzima producida en el intestino y el hueso)

Las concentraciones de gamma-glutamil transpeptidasa o 5′-nucleotidasa, que son más específicas para evaluar el hígado, pueden distinguir la fosfatasa alcalina de origen hepático de la procedente de otras fuentes en forma más óptima que la división en isotipos de la fosfatasa alcalina, dado que esta última prueba es difícil desde el punto de vista técnico. Asimismo, en adultos mayores asintomáticos, el aumento de la concentración de fosfatasa alcalina suele originarse en el hueso (p. ej., en la enfermedad de Paget) y podría no requerir otras pruebas para evaluar el daño hepático.

El aumento de la concentración de esta enzima es tan sensible como la elevación de la fosfatasa alcalina para detectar colestasis y obstrucción biliar pero es más específico, dado que casi siempre indica una disfunción hepatobiliar. Como las concentraciones de fosfatasa alcalina y 5′-nucleotidasa no siempre se correlacionan, un valor puede ser normal mientras que el otro puede estar aumentado.

Las concentraciones de esta enzima aumentan en la disfunción hepatobiliar, en especial en la colestasis, y se correlacionan en forma escasa con las concentraciones de fosfatasa alcalina y 5′-nucleotidasa. Las concentraciones no aumentan en las lesiones óseas, durante la infancia o el embarazo. Sin embargo, el alcohol y ciertos fármacos (p. ej., algunos anticonvulsivos, warfarina), hierbas y alimentos pueden inducir enzimas microsómicas hepáticas (citocromo P-450), lo que aumenta notablemente la GGT y, por lo tanto, limita un poco su especificidad.

El tiempo de protrombina (TP) puede expresarse en unidades de tiempo (segundos) o, si es posible, como un índice entre el TP medido del paciente y el valor de control del laboratorio (IIN, véase Estudios complementarios). El Índice internacional normalizado (IIN) es más preciso que el TP para controlar la anticoagulación. El TP o el IIN son útiles para medir la capacidad del hígado para sintetizar fibrinógeno y factores de la coagulación dependientes de vitamina K: factores II (protrombina), VII, IX, y X. Los cambios pueden desarrollarse con rapidez porque algunos de los factores de coagulación comprometidos tienen vidas medias biológicas cortas (p. ej., 6 h para el factor VII). Las alteraciones indican una disfunción hepatocelular grave, que representa un signo ominoso de que existe un trastorno hepático agudo. En las hepatopatías crónicas, el aumento del TP o el IIN indica una progresión de la insuficiencia hepática. El TP o el IIN no se elevan en la disfunción hepatocelular leve y con frecuencia son normales en pacientes con cirrosis compensada.

La prolongación del TP y la alteración del IIN pueden deberse a trastornos de la coagulación como coagulopatía por consumo o deficiencia de vitamina K. La malabsorción de lípidos, como en la colestasis, puede ocasionar deficiencia de vitamina K. En la colestasis crónica, puede excluirse una disfunción hepatocelular significativa si la reposición de vitamina K (10 mg subcutánea o intravenosa) corrige el TP ≥ 30% en 24 h.

Los hepatocitos sintetizan la mayor parte de las proteínas séricas, como alfa-globulinas y beta-globulinas, albúmina y la mayoría de los factores de coagulación (pero no el factor VIII, que sintetiza el endotelio vascular, ni la gamma-globulina, sintetizada por las células B). Los hepatocitos también sintetizan proteínas que contribuyen al diagnóstico de trastornos específicos:

• Alfa-1 antitripsina (ausente o disminuida en la deficiencia de alfa-1 antitripsina)

• Ceruloplasmina (reducción en la enfermedad de Wilson)

• Transferrina (saturada con hierro en la hemocromatosis)

• Ferritina (muy elevada en la hemocromatosis)

Las concentraciones de estas proteínas suelen elevarse en respuesta a la lesión (p. ej., inflamación) de diversos tejidos, de manera que estos aumentos podrían no reflejar en forma específica la existencia de trastornos hepáticos. Por el contrario, los niveles séricos de estas proteínas pueden disminuir en la cirrosis.

La concentración sérica de albúmina suele disminuir en las hepatopatías crónicas debido al aumento del volumen de distribución (p. ej., como consecuencia de la presencia de ascitis), la disminución de la síntesis hepática o ambos. Los valores < 3 g/dL (< 30 g/L) sugieren una reducción de la síntesis causada por uno de los siguientes cuadros:

• Cirrosis avanzada (causa más frecuente)

• Hepatopatía alcohólica

• Inflamación crónica

• Desnutrición proteica

La hipoalbuminemia también puede ser secundaria a una pérdida excesiva de albúmina a través de los riñones (p. ej., síndrome nefrótico), el intestino (p. ej., como resultado de gastroenteropatías perdedoras de proteínas) o la piel (p. ej., a causa de quemaduras o dermatitis exfoliativa).

Dado que la albúmina tiene una semivida de alrededor de 20 días, los niveles séricos suelen tardar semanas en aumentar o disminuir, aunque los cambios pueden ser rápidos en la enfermedad crítica.

Las bacterias residentes en el colon degradan los compuestos nitrogenados que ingresan en él (p. ej., proteínas ingeridas, urea secretada) y liberan amoníaco. Luego el amoníaco se reabsorbe y se transporta a través de la vena porta hacia el hígado. El hígado sano elimina con rapidez el amoníaco procedente de la vena porta y lo convierte en glutamina, que se metaboliza en los riñones en urea y se excreta. En los pacientes con derivación portosistémica y hepatopatía crónica, el hígado enfermo no elimina el amoníaco, que ingresa en la circulación sistémica y podría contribuir al desarrollo de encefalopatía portosistémica (hepática). En la encefalopatía hepática se detecta un aumento de la concentración de amoníaco, pero los niveles podrían disminuir o aumentar en forma falsa. En las hepatopatías avanzadas, los siguientes eventos podrían incrementar las concentraciones de amoníaco:

• Comidas hiperproteicas

• Hemorragia digestiva

• Hipopotasemia

• Alcalosis metabólica

• Algunos fármacos y sustancias (p. ej., alcohol, barbitúricos, diuréticos, opioides, valproato)

• Altas dosis de quimioterapia

• Nutrición parenteral

• Insuficiencia renal

• Esfuerzo muscular extremo y consunción muscular

• Intoxicación salicílica

• Shock

• Ureterosigmoidostomía

• Infección urinaria por microorganismos productores de ureasa (p. ej., Proteus mirabilis)

Dado que el grado de elevación de la concentración de amoníaco se correlaciona en forma escasa con la gravedad de la encefalopatía hepática en la hepatopatía crónica, este valor posee utilidad limitada para monitorizar el tratamiento.

En la insuficiencia hepática aguda, los niveles elevados de amoníaco arterial son secundarios a la disfunción hepatocitaria aguda y/o a la necrosis, a diferencia de lo que sucede en la derivación portosistémica, y puede ser un indicador de mal pronóstico.

En las hepatopatías crónicas, las concentraciones de inmunoglobulinas séricas suelen aumentar. Sin embargo, las elevaciones no son específicas y pueden no ser útiles en la práctica clínica. Las concentraciones aumentan en forma leve en la hepatitis aguda, de manera moderada en la hepatitis crónica activa y en forma significativa en la hepatitis autoinmunitaria. El patrón de elevación de inmunoglobulinas aporta escasa información, aunque las concentraciones de diferentes inmunoglobulinas suelen aumentar de manera notable en distintos trastornos:

• IgM en la colangitis biliar primaria (antes llamada cirrosis biliar primaria)

• IgA en la hepatopatía alcohólica

• IgG en la hepatitis autoinmunitaria y la hepatitis viral

En > 95% de los pacientes con colangitis biliar primaria los anticuerpos heterogéneos son positivos, en general con títulos elevados. Estos anticuerpos también se detectan en forma ocasional en los siguientes cuadros:

• Hepatitis autoinmunitaria

• Hepatitis inducida por fármacos

• Otros trastornos autoinmunitarios, como del tejido conectivo, miastenia grave, tiroiditis autoinmunitaria, enfermedad de Addison y anemia hemolítica autoinmunitaria

Los anticuerpos antimitocondriales pueden ayudar a definir la causa de la colestasis porque, en general, están ausentes en la obstrucción biliar extrahepática y en la colangitis esclerosante primaria.

Otros anticuerpos pueden ayudar a diagnosticar los siguientes cuadros:

• Hepatitis autoinmunitaria: Suelen detectarse anticuerpos contra el músculo liso (actina), anticuerpos antinucleares (ANA) que producen una fluorescencia homogénea (generalizada) y anticuerpos contra el microsoma tipo 1 del hígado y el riñón (anti-LKM1).

• Colangitis biliar primaria: el anticuerpo antimitocondrial es clave para el diagnóstico.

• Colangitis esclerosante primaria: e hallazgo de anticuerpos citoplasmáticos perinucleares antineutrófilos (p-ANCA) pueden hacer sospechar este trastorno.

• Colangiopatía por IgG4: la inmunoglobulina G4 suele estar elevada.

Las alteraciones aisladas de alguno de estos anticuerpos no permiten confirmar el diagnóstico ni definen la patogenia.

La concentración de AFP, una glucoproteína sintetizada en condiciones normales en el saco vitelino del embrión y luego, en el hígado fetal, está elevada en los recién nacidos y, en consecuencia, en la mujer embarazada. Esta concentración disminuye con rapidez durante el primer año y alcanza los valores adultos (normales, < 10 a 20 ng/mL o < 10 a 20 mg/L de acuerdo con el laboratorio) hacia el año. El aumento de la concentración de AFP, en forma independiente de su magnitud, debe indicar una evaluación en busca de un carcinoma hepatocelular primario. La concentración sérica de AFP suele estar relacionada con el tamaño tumoral, la diferenciación y el compromiso metastásico. Como los tumores pequeños pueden producir niveles bajos de AFP, los valores crecientes sugieren la existencia de un carcinoma hepatocelular, en especial cuando los tumores miden > 3 cm de diámetro. La concentración de AFP también sirve para predecir el pronóstico.

Las elevaciones leves de la AFP también ocurren en la hepatitis aguda y crónica, probablemente reflejando la regeneración del hígado; la AFP ocasionalmente puede aumentar a 500 ng/mL en la insuficiencia hepática aguda (fulminante). En algunos otros trastornos (p. ej., teratocarcinomas embrionarios, hepatoblastomas en niños, algunas metástasis hepáticas de cánceres gastrointestinales, ciertos colangiocarcinomas), también pueden detectarse concentraciones elevadas de AFP, pero estas circunstancias son poco frecuentes y suelen poder distinguirse en función de las características clínicas e histopatológicas.

En los pacientes con carcinoma hepatocelular, la sensibilidad, la especificidad y las concentraciones máximas de AFP varían de acuerdo con la población y reflejan las diferencias en ciertos factores, como la prevalencia de la hepatitis y la etnia. En áreas con prevalencia relativamente baja de hepatitis (p. ej., América del Norte, Europa occidental). Los valores de corte para la AFP de 20 a 100 ng/mL (20 a 100 mcg/L) tienen una sensibilidad del 61% y una especificidad del 86% (1). No obstante, no todos los carcinomas hepatocelulares producen AFP. Por ende, la AFP no es una prueba de cribado ideal, pero puede ser útil para la detección de este carcinoma y puede usarse para controlar la respuesta al tratamiento. Las concentraciones superiores a las normales (> 20 ng/mL [20 mcg/L]), en especial cuando son crecientes, sugieren con intensidad un carcinoma hepatocelular. En los pacientes cirróticos con una masa ocupante de espacio y una concentración elevada (p. ej., > 200 ng/mL [200 mcg/L]), el valor predictivo es alto. El uso combinado de AFP y ecografía ofrece habitualmente un cribado óptimo.

El grado de fibrosis hepática puede evaluarse mediante múltiples análisis de sangre no invasivos. Estos incluyen pruebas basadas en resultados de laboratorio comunes, incluyendo AST, ALT y plaquetas, como APRI, FIB4 y puntuación de fibrosisen la hepatopatía no alcohólica y puntuaciones propias, como FibroTest^TM (conocido como FibroSure^® en los Estados Unidos), que incorpora múltiples parámetros. Estos paneles de sangre pueden diferenciar pacientes sin fibrosis de aquellos con fibrosis avanzada, pero son en gran medida incapaces de distinguir entre las etapas de la fibrosis. Estos paneles de análisis de sangre a menudo se usan en combinación con la elastografía ecográfica o la elastografía transitoria de vibración controlada para evaluar la fibrosis hepática, particularmente en pacientes con hepatitis C crónica y con hígado graso no alcohólico (esteatohepatitis no alcohólica).

1. 1. Zhang J, Chen G, Zhang P, et al: The threshold of alpha-fetoprotein (AFP) for the diagnosis of hepatocellular carcinoma: A systematic review and meta-analysisPLoS One 15(2):e0228857, 2020. doi: 10.1371/journal.pone.0228857