La hepatitis crónica es una hepatitis que dura > 6 meses. Las causas comunes incluyen virus de hepatitis B y C, esteatohepatitis asociada con disfunción metabólica (MASH), hepatopatía relacionada con el alcohol y hepatopatía autoinmunitaria (hepatitis autoinmunitaria). Numerosos pacientes no presentan antecedentes de hepatitis aguda y la primera indicación de la enfermedad es el hallazgo de elevaciones asintomáticas de las concentraciones de aminotransferasa. Algunos pacientes presentan cirrosis o sus complicaciones (p. ej., hipertensión portal). La biopsia es a veces necesaria para confirmar el diagnóstico y para establecer el grado y el estadio de la enfermedad. El tratamiento está destinado a las complicaciones y los trastornos subyacentes (p. ej., corticosteroides para la hepatitis autoinmunitaria, terapia antiviral para la hepatitis viral). El trasplante de hígado suele indicarse para la cirrosis descompensada.
(Véase también Causas de hepatitis, Generalidades sobre la hepatitis viral aguda, y Hepatitis C Guidance 2023 Update: American Association for the Study of Liver Disease–Infectious Diseases Society of America Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C Virus Infection.)
La hepatitis que dura > 6 meses suele definirse como crónica, aunque esta duración es arbitraria.
Etiología de la hepatitis viral crónica
Causas frecuentes
Las causas más comunes de hepatitis crónica son
Esteatohepatitis asociada con disfunción metabólica (MASH) antes conocida como esteatohepatitis no alcohólica/(NASH)*
El virus de la hepatitis B (HBV) y el de la hepatitis C (HCV) son causas frecuentes de hepatitis crónica; entre el 5 y el 10% de los casos de infección por HBV, con coinfección por el virus de hepatitis D (HDV) o sin ella, y alrededor del 75-85% de los casos de infección por HCV se cronifican (1). Las tasas son más altas para el desarrollo de infección crónica por HBV en niños (p. ej., hasta el 90% de los recién nacidos infectados y del 25 al 50% de los niños pequeños). Aunque el mecanismo que provoca la cronicidad se desconoce, la lesión hepática depende sobre todo de la reacción inmunitaria del paciente contra la infección.
En raras ocasiones, se ha implicado al virus de la hepatitis E genotipo 3 en la hepatitis crónica.
El virus de la hepatitis A no causa hepatitis crónica.
Los criterios para el diagnóstico de la esteatosis hepática asociada con disfunción metabólica incluyen la presencia de esteatosis en el hígado en el contexto de al menos 1 de los siguientes factores de riesgo (2):
Sobrepeso u obesidad
Resistencia a la insulina
La esteatohepatitis asociada con disfunción metabólica (MASH) es la forma progresiva de la enfermedad hepática asociada con disfunción metabólica (MASLD) que causa hepatitis crónica.
La hepatitis alcohólica (una combinación de hígado graso, inflamación hepática generalizada y necrosis hepática) se debe a un exceso de consumo de alcohol.
Causas menos frecuentes
La hepatitis autoinmune (lesión hepatocelular inmunomediada) representa una alta proporción de hepatitis no causada por virus o esteatohepatitis; las características de la hepatitis autoinmune incluyen lo siguiente:
Presencia de marcadores serológicos autoinmunes (p. ej., anticuerpos antinucleares, anticuerpos anti-músculo liso, anticuerpos microsomales hepáticos y renales)
Asociación con haplotipos de histocompatibilidad frecuentes en enfermedades autoinmunitarias (p. ej., HLA-B1, HLA-B8, HLA-DR3, HLA-DR4)
Un predominio de células T y células plasmáticas en las lesiones histológicas hepáticas
Defectos complejos en la inmunidad celular y las funciones inmunorreguladoras in vitro
Asociación con otras enfermedades autoinmunitarias (p. ej., artritis reumatoide, anemia hemolítica autoinmune, glomerulonefritis proliferativa)
Respuesta al tratamiento con corticosteroides o inmunosupresores
Colangitis biliar primaria es un proceso inmunitario que produce una lesión de los conductos biliares. Los pacientes suelen presentar una prueba de anticuerpos antimitocondriales positivos (AMA) y fosfatasa alcalina elevada. La mayoría de los pacientes con colangitis biliar primaria son mujeres. Los síntomas incluyen fatiga, dolor articular y prurito.
A veces, la hepatitis crónica tiene características tanto de hepatitis autoinmunitaria como de otra enfermedad hepática crónica inmunitaria (p. ej., colangitis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria). Estos casos se denominan síndromes superpuestos.
Muchos fármacos, como por ejemplo isoniacida, metotrexato, metildopa, nitrofurantoína, tamoxifeno, amiodarona y, en raras ocasiones paracetamol, pueden causar hepatitis crónica. El mecanismo varía con el fármaco y puede implicar respuestas inmunitarias alteradas, desarrollo de esteatohepatitis, metabolitos intermedios citotóxicos o defectos metabólicos determinados genéticamente.
Con menor frecuencia, la hepatitis crónica es secundaria a deficiencia de alfa-1 antitripsina, enfermedad celíaca, un trastorno de la tiroides, hemocromatosis hereditaria o enfermedad de Wilson.
Referencias de la etiología
1. National Institutes of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases: Hepatitis C. Accedido el 21 de junio de 2024.
2. Rinella ME, Lazarus JV, Ratziu V, et al: A multisociety Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. Hepatology 78(6):1966-1986, 2023. doi: 10.1097/HEP.000000000000052
Clasificación de la hepatitis crónica
Desde el punto de vista histológico, la hepatitis crónica se clasifica como crónica persistente, crónica lobulillar o crónica activa. La clasificación actual especifica lo siguiente:
Etiología
Intensidad de la inflamación y la necrosis (grado)
Grado de fibrosis histológica (estadio)
La inflamación y la necrosis pueden ser reversibles. La fibrosis puede revertirse si la causa se trata por completo en pacientes que no tienen cirrosis.
Síntomas y signos de la hepatitis crónica
Las características clínicas de la hepatitis crónica varían en forma amplia. Alrededor de una tercera parte de los casos se desarrolla después de una hepatitis aguda, pero la mayoría aparece en forma insidiosa en pacientes sin antecedentes de hepatitis.
Muchos pacientes son asintomáticos, independientemente de la etiología. Sin embargo, el malestar general, la anorexia y la fatiga son síntomas frecuentes y a veces se asocian con fiebre no demasiado alta y molestias inespecíficas en los cuadrantes superiores del abdomen. No suele detectarse ictericia.
A menudo, los primeros halazgos son
Signos de cirrosis (p. ej., esplenomegalia, nevos aracniformes, eritema palmar)
Complicaciones de la cirrosis (p. ej., hipertensión portal, sangrado varicoso, ascitis, encefalopatía, cáncer de hígado)
Unos pocos pacientes con hepatitis crónica desarrollan manifestaciones de colestasis (p. ej., ictericia, prurito, acolia, esteatorrea).
En la hepatitis autoinmunitaria y sobre todo en las mujeres jóvenes, las manifestaciones podrían comprometer casi todos los órganos e incluir acné, amenorrea, artralgias, colitis ulcerosa, fibrosis pulmonar, tiroiditis, nefritis y anemia hemolítica.
La hepatitis C crónica se asocia en forma ocasional con liquen plano, vasculitis cutánea, glomerulonefritis, porfiria cutánea tardía, crioglobulinemia mixta y, tal vez, linfoma no Hodgkin de células B. Los síntomas de la crioglobulinemia incluyen fatiga, mialgias, artralgias, neuropatía, glomerulonefritis y exantemas (urticaria, púrpura, vasculitis leucocitoclástica); la crioglobulinemia asintomática es más frecuente.
Diagnóstico de la hepatitis viral crónica
Los resultados del hepatograma son compatibles con hepatitis
Serología para virus
Pueden solicitarse autoanticuerpos, inmunoglobulinas, concentración de alfa-1 antitripsina y otras pruebas
En ocasiones, biopsia
Albúmina sérica, recuento de plaquetas y tiempo de protrombina/índice internacional normalizado (TP/IIN)
(Véase también the practice guideline Hepatitis C Guidance 2023 Update: American Association for the Study of Liver Diseases–Infectious Diseases Society of America Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C Virus Infection y the U.S. Preventive Services Task Force’s clinical guideline Hepatitis C Virus Infection in Adolescents and Adults: Screening.)
La hepatitis crónica se sospecha en pacientes con cualquiera de las siguientes:
Signos y síntomas sospechosos
Elevación de las concentraciones de aminotransferasa detectadas en forma incidental
Hepatitis aguda diagnosticada previamente
Además, para identificar pacientes asintomáticos, la US Preventive Services Task Force (USPSTF, Grupo de trabajo de servicios preventivos de los Estados Unidos) recomienda la evaluación para hepatitis C de todos los adultos ≥ 18 años al menos 1 vez. (Véase la declaración de recomendación final, Hepatitis C Virus Infection in Adolescents and Adults: Screening [Infección por el virus de la hepatitis C en adolescentes y adultos: cribado].)
Pruebas hepáticas
Se necesita un hepatograma, si no se indicó antes, que incluye concentraciones séricas de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina y bilirrubina.
Las elevaciones de las aminotransferasas son las anomalías de laboratorio más características (valores normales de ALT: 29 a 33 UI/L [0,48 a 55 microkat/L] para los hombres y 19 a 25 UI/L [0,32 a 0,42 microkat/L] para las mujeres [1]). La concentración de ALT suele ser mayor que la de AST. Las concentraciones de aminotransferasa pueden ser normales durante la hepatitis crónica si la enfermedad se encuentra en estado de latencia, en particular en la infección por HCV y en la enfermedad hepática asociada con disfunción metabólica (MASLD).
La concentración de fosfatasa alcalina suele ser normal o estar algo aumentada, pero en ocasiones se eleva en forma significativa, en particular en la colangitis biliar primaria.
La bilirrubinemia suele ser normal, salvo que la enfermedad sea grave o esté avanzada.
Otras pruebas de laboratorio
Si los resultados de las pruebas de laboratorio son compatibles con hepatitis, deben solicitarse pruebas serológicas para virus con el fin de excluir infecciones por HBV y HCV (véase tablas Serología para hepatitis B y Serología para hepatitis C). Excepto que estas pruebas indiquen una etiología viral, deben indicarse otros estudios.
Las siguientes pruebas realizadas incluyen
Los autoanticuerpos (anticuerpos antinucleares, anticuerpos antimúsculo liso, anticuerpos antimitocondriales, anticuerpos microsómicos del hígado y el riñón)
Inmunoglobulinas
Saturación de transferrina y ferritina séricas
Pruebas tiroideas (hormona tiroideoestimulante)
Pruebas para enfermedad celíaca (anticuerpo antitransglutaminasa tisular)
Nivel de alfa1-antitripsina
Ceruloplasmina
En los niños y los adultos jóvenes, debe buscarse enfermedad de Wilson mediante la medición de la concentración de ceruloplasmina.
En condiciones normales, la hepatitis autoinmunitaria se diagnostica en función del hallazgo de anticuerpos antinucleares (ANA), antimúsculo liso (ASMA) o antimicromosomal tipo 1 del hígado y el riñón (anti-LKM1) con títulos de anticuerpos 1:80 (en adultos) o de 1:20 (en niños) y generalmente elevaciones de las inmunoglobulinas séricas. Los anticuerpos antimitocondriales se presentan con mayor frecuencia en la colangitis biliar primaria. (Véase también Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis in Adults and Children: 2019 Practice Guidance and Guidelines From the American Association for the Study of Liver Diseases.)
La saturación de transferrina sérica > 45% y la ferritina sérica elevada sugieren hemocromatosis hereditaria y a continuación deben indicarse pruebas genéticas para el gen de la hemocromatosis (HFE).
La albúmina sérica, el recuento de plaquetas, y el TP deben medirse para evaluar la función hepática y la gravedad de la enfermedad; la albúmina sérica baja, un recuento bajo de plaquetas o una prolongación del TP pueden sugerir cirrosis e incluso hipertensión portal.
Si se identifica la causa de la hepatitis, pueden realizarse pruebas no invasivas (p. ej., elastografía ecográfica, marcadores séricos) para evaluar el grado de fibrosis hepática.
Biopsia
A diferencia de la hepatitis aguda, la biopsia puede ser necesaria para confirmar el diagnóstico o la etiología de la hepatitis crónica.
En los casos leves, podría sólo hallarse escasa necrosis hepatocelular e infiltrado de células inflamatorias, en general en las regiones portales, con estructura acinar normal y escasa o nula fibrosis. Estos pacientes rara vez experimentan hepatopatía significativa desde el punto de vista clínico o cirrosis.
En los casos más graves, la biopsia muestra en forma típica necrosis periportal con infiltrados de células mononucleares [necrosis en parches o (piecemeal necrosis)] asociada con fibrosis periportal variable y proliferación de los conductos biliares. La estructura de los acinos podría estar distorsionada debido a la presencia de zonas de colapso y fibrosis y en ocasiones se identifica cirrosis franca que coexiste con signos de hepatitis persistente.
La biopsia también se utiliza para establecer el grado y el estadio de la enfermedad, aunque ahora se utilizan pruebas no invasivas (marcadores séricos o elastrografía) en lugar de la biopsia hepática para estadificar la fibrosis. Uno de los marcadores más simples para estadificar la fibrosis es el índice FIB4, que utiliza aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT), plaquetas y la edad para evaluar el riesgo de fibrosis avanzada. Otras modalidades incluyen elastografía transitoria o elastografía por RM
Pruebas de cribado en busca de complicaciones
Si se desarrollan signos o síntomas de crioglobulinemia durante una hepatitis crónica, en particular por HCV, deben medirse las concentraciones de crioglobulinas y de factor reumatoide, dado que las concentraciones elevadas de este último factor y bajas de complemento sugieren el diagnóstico de crioglobulinemia.
Los pacientes con infección crónica por HBV o cirrosis secundaria a cualquier trastorno hepático deben evaluarse cada 6 meses en busca de carcinoma hepatocelular con ecografía y a veces con medición de la concentración sérica de alfa‑fetoproteína, aunque la rentabilidad de esta práctica, en particular la medición de alfa-fetoproteína, es controvertida (2).
Referencias del diagnóstico
1. Kwo PY, Cohen SM, Lim JK: ACG Clinical Guideline: Evaluation of abnormal liver chemistries. Am J Gastroenterol 112 (1):18-35, 2017. doi: 10.1038/ajg.2016.517.
2. Aghoram R, Cai P, Dickinson JA: Alpha-foetoprotein and/or liver ultrasonography for screening of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B. Cochrane Database Syst Rev 2012(9):CD002799, 20212 doi: 10.1002/14651858.CD002799.pub2
Tratamiento de la hepatitis crónica
Tratamiento de sostén
Tratamiento de la causa (p. ej., corticosteroides para la hepatitis autoinmunitaria, antivirales para la hepatitis B y la infección por HCV)
Medidas terapéuticas generales
Los objetivos del tratamiento para la hepatitis crónica incluyen tratar la causa y, si se han desarrollado cirrosis e hipertensión portal, se deben controlar las complicaciones (p. ej., ascitis, encefalopatía).
Los fármacos que causan hepatitis deben suspenderse. El paracetamol está contraindicado en pacientes con compromiso hepático grave o enfermedad hepática activa grave. Los AINE también deben evitarse en pacientes con compromiso hepático grave.
Deben tratarse las enfermedades subyacentes. Se deben recomendar cambios en el estilo de vida para los pacientes con enfermedad hepática asociada con disfunción metabólica (MASLD) o enfermedad hepática relacionada con el alcohol.
En la cirrosis descompensada podría ser necesario un trasplante de hígado.
Hepatitis B y C crónicas
Hay tratamientos antivirales específicos para la hepatitis B crónica (p. ej., entecavir y tenofovir como terapias de primera línea) y tratamientos antivirales para la hepatitis C crónica (p. ej., regímenes de antivirales de acción directa sin interferón).
En la hepatitis crónica por HBV, la profilaxis (incluyendo inmunoprofilaxis) puede ser útil para los contactos de los pacientes. No hay vacunas disponibles para los contactos de pacientes con infección por HCV.
Los corticosteroides e inmunosupresores deben evitarse en las hepatitis B y C crónicas ya que estos fármacos promueven la replicación viral. Si los pacientes con hepatitis B crónica que tienen otros trastornos que requieren tratamiento con corticosteroides, terapias inmunosupresoras o quimioterapia citotóxica deben ser tratados con medicamentos antivirales al mismo tiempo para evitar un brote o una reactivación de hepatitis B aguda o insuficiencia hepática aguda debido a hepatitis B. No se describió una situación similar con la activación de la hepatitis C o la generación de insuficiencia hepática aguda.
Esteatohepatitis asociada con disfunción metabólica (MASH)
(Véase también The Diagnosis and Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guidance from the American Association for the Study of Liver Disease.)
El tratamiento de la esteatohepatitis asociada con disfunción metabólica (MASH) tiene como objetivo
Descienda de peso
Controlar los factores de riesgo y las comorbilidades
Puede involucrar
Recomendación de pérdida del 7 al 10% del peso corporal a través de cambios en la dieta y ejercicio
Tratamiento de los factores de riesgo metabólicos concomitantes, como hiperlipidemia y resistencia a la insulina
Suspensión del consumo de fármacos asociados a esteatohepatitis asociada con disfunción metabólica (MASH) (p. ej., amiodarona, tamoxifeno, metotrexato, corticosteroides, como la prednisona o la hidrocortisona, estrógenos sintéticos)
Evitar la exposición a toxinas (p. ej., plaguicidas)
Resmetirom para esteatohepatitis asociada con disfunción metabólica (MASH) y fibrosis moderada a grave
El resmetirom, un agonista del receptor beta de la hormona tiroidea (THR-beta), puede usarse junto con dieta y ejercicio para el tratamiento de adultos con esteatohepatitis asociada con disfunción metabólica y fibrosis hepática de moderada a avanzada. No debe utilizarse en pacientes con cirrosis descompensada.
Hepatitis autoinmunitaria
(Véanse también las directrices prácticas de la American Association for the Study of Liver Diseases [Asociación estadounidense para el estudio de las enfermedades hepáticas], Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis [Diagnóstico y control de la hepatitis autoinmunitaria].)
Los corticosteroides, con o sin azatioprina, prolongan la supervivencia. Suele iniciarse la administración de 30 a 60 mg de prednisona por vía oral 1 vez al día, que luego se disminuye hasta alcanzar la dosis mínima que mantenga las concentraciones de aminotransferasa en niveles normales o casi normales. Para evitar la necesidad a largo plazo de tratamiento con corticosteroides, los médicos pueden hacer cambiar a azatioprina 1 a 1,5 mg/kg por vía oral 1 vez al día o micofenolato mofetilo 1000 mg 2 veces al día después de la inducción completa con corticosterioides, para luego disminuir gradualmente el corticosteroide. La mayoría de los pacientes requiere tratamiento de mantenimiento con dosis bajas sin corticosteroides durante un período prolongado.
Hemocromatosis hereditaria
La hemocromatosis hereditaria se trata con flebotomía.
Pronóstico de la hepatitis crónica
El pronóstico de los pacientes con pancreatitis crónica es muy variable y a menudo depende de la causa y la disponibilidad del tratamiento.
La hepatitis crónica causada por un fármaco suele resolverse por completo una vez que el agente causal se suspende.
Sin tratamiento, las infecciones crónicas por HBV pueden resolverse (infrecuente), progresar en forma rápida o con lentitud hacia cirrosis durante varias décadas. La resolución suele comenzar con un aumento transitorio de la gravedad de la enfermedad y está señalado por la seroconversión del antígeno e del virus de hepatitis B (HBeAg) que da lugar a la aparición del anticuerpo contra este antígeno (anti-HBe) seguido por la pérdida del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg). La coinfección con HDV causa la forma más grave de infección crónica por HBV, que sin tratamiento progresa hacia cirrosis en hasta el 70% de los pacientes con coinfección.
La hepatitis crónica por HCV no tratada causa cirrosis en algunos pacientes, aunque su desarrollo podría tardar varias décadas y varía porque a menudo está relacionada con otros factores de riesgo para hepatopatía crónica, como el alcoholismo y obesidad.
La hepatitis autoinmunitaria crónica suele responder al tratamiento, pero a veces genera fibrosis progresiva y, por último, cirrosis.
La infección crónica por HBV, incluso en ausencia de cirrosis, aumenta el riesgo de carcinoma hepatocelular. El riesgo también se incrementa en otros trastornos hepáticos (p. ej., infección por HCV, enfermedad hepática asociada con disfunción metabólica [MASLD] pero en general cuando el paciente presenta cirrosis o fibrosis avanzada.
Conceptos clave
La hepatitis crónica por lo general no es precedida por una hepatitis aguda y suele ser asintomática.
Si los resultados de las pruebas de función hepática (p. ej., las elevaciones no explicadas en los niveles de aminotransferasa) son compatibles con hepatitis crónica, hacer pruebas serológicas para la hepatitis B y C.
Si los resultados serológicos son negativos, hacer pruebas para otras formas de hepatitis (p. ej., autoanticuerpos, inmunoglobulinas, concentración de alfa-1 antitripsina)
Considere una biopsia hepática para confirmar el diagnóstico y evalúe la gravedad de la hepatitis crónica si las pruebas no invasivas no son diagnósticas.
Se pueden utilizar pruebas no invasivas (p. ej., elastografía, marcadores séricos) para evaluar el grado de fibrosis hepática.
Considerar entecavir o tenofovir como terapias de primera línea para la hepatitis B crónica.
Tratar la hepatitis C crónica de todos los genotipos con regímenes de antivirales de acción directa (AAD) sin interferón.
Tratar la hepatitis autoinmune con corticosteroides y avanzar al tratamiento de mantenimiento con azatioprina o micofenolato de mofetilo.
Fomentar la dieta y el ejercicio para la pérdida de peso (10% si es posible) en pacientes con enfermedad hepática asociada con disfunción metabólica (MASLD).
Tratar la hemocromatosis hereditaria con flebotomía.
Más información
Los siguientes recursos en inglés pueden ser útiles. Tenga en cuenta que el MANUAL no es responsable por el contenido de estos recursos.
American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) Practice Guidelines: un panel multidisciplinario de expertos desarrolló guías para el diagnóstico y el manejo de diversos trastornos hepáticos utilizando preguntas clínicamente relevantes, que son respondidas por revisiones sistemáticas de la literatura y seguidas por recomendaciones respaldadas por datos. The panel rated the quality (level) of the evidence and strength of each recommendation. Accedido el 8 de mayo de 2024.
U.S. Preventive Services Task Force’s Hepatitis C Virus Infection in Adolescents and Adults: Screening: este sitio web resume las recomendaciones para el cribado de hepatitis C y proporciona enlaces a las recomendaciones completas. It discusses assessment of risk and use of screening tests, including screening intervals. Accedido el 8 de mayo de 2024.
AASLD Practice Guidelines: Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis in Adults and Children: esta guía de 2019 aborda preguntas clínicamente relevantes, utilizando evidencia actual, opinión de expertos, revisiones sistemáticas de la literatura y la calidad de la evidencia. Esta guía actualiza la epidemiología, el diagnóstico, el tratamiento y los resultados de la hepatitis autoinmunitaria en adultos y niños de las guías de 2010. Accedido el 8 de mayo de 2024.
Alpha-foetoprotein and/or Liver Ultrasonography for Liver Cancer Screening in Patients with Chronic Hepatitis B: este estudio evalúa los efectos beneficiosos y perjudiciales del uso de alfa-fetoproteína, ecografía o ambos para detectar carcinoma hepatocelular en pacientes con hepatitis B crónica. Accedido el 8 de mayo de 2024.
AASLD Practice Guidelines: The Diagnosis and Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease: este artículo proporciona una guía para el diagnóstico y el manejo de la hepatopatía grasa no alcohólica (ahora llamada enfermedad hepática asociada con disfunción metabólica [MASLD]), en lugar de guías. Guidance, developed by a panel of experts, is intended to help clinicians understand and implement the most recent evidence. It includes guidance for screening, initial evaluation, evaluation for fibrosis, use of biopsy, and specific treatment. Accedido el 8 de mayo de 2024.
