La enfermedad de Wilson causa acumulación de cobre en el hígado y otros órganos. Se desarrollan síntomas hepáticos o neurológicos. El diagnóstico se basa en una concentración sérica baja de ceruloplasmina, excreción urinaria de cobre elevada y, en ocasiones, los resultados de la biopsia hepática. El tratamiento consiste en una dieta con bajo contenido de cobre y fármacos como la penicilamina o la trientina.
(Véase también Generalidades sobre deficiencia e intoxicación por minerales.)
La enfermedad de Wilson es un trastorno del metabolismo del cobre que afecta a hombres y mujeres; aproximadamente una persona por cada 30.000 padece esta enfermedad. Las personas afectadas son homocigotas para el gen recesivo mutante, localizado en el cromosoma 13. Los portadores heterocigotas, que constituyen aproximadamente el 1,1% de la población, son asintomáticos.
Fisiopatología de la enfermedad de Wilson
El defecto genético en la enfermedad de Wilson afecta el transporte del cobre. A su vez, esto causa sobrecarga de cobre con la resultante acumulación de cobre en el hígado, que comienza en el nacimiento. Las alteraciones del transporte del cobre también interfieren con su incorporación en la ceruloplasmina (proteína del cobre), lo que disminuye su nivel plasmático.
Se desarrolla fibrosis hepática y, en última instancia, aparece la cirrosis. El cobre difunde desde el hígado hacia la sangre y luego hacia otros tejidos. Es muy destructivo en el cerebro, aunque también daña los riñones y los órganos reproductivos, y causa anemia hemolítica. Parte del cobre se deposita alrededor de la córnea y el borde del iris y causa la formación de los anillos de Kayser-Fleischer. Los anillos parecen rodear el iris.
Signos y síntomas de la enfermedad de Wilson
Los síntomas de la enfermedad de Wilson se desarrollan generalmente entre los 5 y los 35 años, pero puede aparecer entre los 2 y los 72 años.
En casi la mitad de los pacientes, en particular los adolescentes, el primer síntoma es
Hepatitis aguda, crónica activa o fulminante
Aunque ésta puede desarrollarse en cualquier momento.
En casi el 40% de los pacientes, sobre todo en adultos jóvenes, los primeros síntomas reflejan
Afectación del sistema nervioso central
Son frecuentes los déficits motores, incluida cualquier combinación de temblores, distonía, disfagia, disartria, corea, babeo e incordinación. En ocasiones, los síntomas del sistema nervioso central son alteraciones psiquiátricas o cognitivas.
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En el 5 al 10% de los pacientes, el primer síntoma se advierte de manera accidental por la presencia de anillos de Kayser-Fleischer dorados o de color verde-dorado o en forma de medialuna (por depósitos de cobre en la córnea), amenorrea, abortos reiterados o hematuria.
Diagnóstico de la enfermedad de Wilson
Examen con lámpara de hendidura, que revela los anillos de Kayser-Fleischer
Ceruloplasmina sérica, a veces cobre sérico, y excreción de cobre en orina de 24 h
En ocasiones, confirmación por prueba de provocación con penicilamina o biopsia hepática
La enfermedad de Wilson debe sospecharse en personas < 40 años que presenten algunos de los siguientes signos:
Un trastorno hepático, neurológico o psquiátrico de origen inexplicable
Una elevación persistente de las transminasas hepáticas sin explicación alguna
Un hermano, primo o padre con enfermedad de Wilson
Hepatitis fulminante
Toda vez que se sospecha enfermedad de Wilson, debe realizarse un examen con lámpara de hendidura en busca de los anillos de Kayser-Fleischer y solicitar niveles séricos de ceruloplasmina y excreción de cobre en orina de 24 horas. Se pueden medir los niveles séricos de cobre, pero los niveles de ceruloplasmina suelen ser suficientes. También suelen medirse los niveles séricos de transaminasas; una elevación es compatible con el diagnóstico.
Anillos de Kayser-Fleischer
La presencia de estos anillos más los típicos hallazgos neurológicos motores o un descenso de los niveles de ceruloplasmina son casi patognomónicos de la enfermedad de Wilson. En raras ocasiones, estos anillos aparecen en otros trastornos hepáticos (p. ej., atresia biliar, cirrosis biliar primaria), pero en estos casos los niveles de ceruloplasmina no están alterados.
Ceruloplasmina
La ceruloplasmina sérica (valores normales: 20 a 35 mg/dL [200 a 350 mg/L]) suele estar baja en la enfermedad de Wilson, aunque puede ser normal. También puede estar disminuida en los portadores heterocigotas y en aquellos con otros trastornos hepáticos (p. ej., hepatitis virales, enfermedad hepática inducida por alcohol o drogas). Un nivel de ceruloplasmina bajo en un paciente con anillos de Kayser-Fleischer es diagnóstica. Por otra parte, un nivel de < 5 mg/dL (< 50 mg/L) es muy sospechoso, cualesquiera sean los hallazgos clínicos.
Cobre sérico
A veces se miden los niveles séricos de cobre; sin embargo pueden ser altos, normales o bajos.
Excreción urinaria de cobre
En la enfermedad de Wilson, la excreción de cobre en orina de 24 horas (valores normales: ≤ 30 mcg/día) suele ser > 100 mcg/día. Si el nivel sérico de ceruloplasmina es bajo y la excreción urinaria de cobre alta, el diagnóstico es claro. Si los valores no son contundentes, la medición del cobre urinario luego de la administración de penicilamina (prueba de provocación con penicilamina) puede ayudar a confirmar el diagnóstico. Esta prueba no suele realizarse en adultos debido a que no están bien establecidos los valores para el punto de corte.
Biopsia hepática
En los casos poco claros (p. ej., transaminasas elevadas, anillos de Kayser-Fleischer y valores indeterminados de ceruloplasmina sérica y cobre urinario), el diagnóstico se realiza con una biopsia hepática para medir la concentración de cobre. No obstante, puede haber resultados falsos negativos debido a un error en la toma de la muestra (por grandes variaciones en las concentraciones de cobre en el hígado) o por la presencia de hepatitis fulminante (la cual causa necrosis que libera grandes cantidades de cobre).
Pruebas de cribado para detectar la enfermedad de Wilson
Como el tratamiento temprano es más eficaz, está indicado el cribado de todos los pacientes con hermanos, primos o padres con enfermedad de Wilson. El cribado consiste en un examen con lámpara de hendidura, pruebas de función hepática y mediciones de la concentración sérica de cobre y de ceruloplasmina y de la excreción urinaria de cobre en 24 horas. Si cualquiera de los resultados es anormal, se realiza una biopsia de hígado para medir la concentración hepática de cobre.
No deben realizarse las pruebas de cribado en los lactantes antes del primer año de edad, porque las concentraciones de ceruloplasmina son bajas durante los primeros meses de vida. Los niños menores de 6 años con resultados normales en las pruebas deben ser revisados 5 a 10 años más tarde.
Las pruebas genéticas están en estudio.
Tratamiento de la enfermedad de Wilson
La penicilamina o la trientina
Dieta con bajo contenido de cobre
Para el mantenimiento, penicilamina o trientina en bajas dosis de por vida o cinc por vía oral
Es imprescindible un tratamiento continuo de por vida de la enfermedad de Wilson, cualesquiera sean los síntomas. Esta acumulación se previene con una dieta con bajo contenido de cobre (p. ej., evitar el hígado de ternera, anacardos [castañas de cajú], guisantes negros, zumos de hortalizas, mariscos, champiñones y cacao) y con un tratamiento con penicilamina, trientina y, en ocasiones, cinc. Se debe verificar el contenido de cobre en el agua potable, y se debe aconsejar a la población no tomar suplementos vitamínicos o minerales que contengan cobre.
La penicilamina es el fármaco quelante más utilizado, aunque tiene una alta toxicidad (p. ej., causa fiebre, exantema, neutropenia, trombocitopenia y proteinuria). Puede haber reactividad cruzada en personas alérgicas a la penicilina. Junto con la penicilamina, se administra piridoxina con dosis de 25 mg por vía oral 1 vez al día. En ocasiones, el uso de penicilamina puede empeorar los síntomas neurológicos.
Los adultos reciben entre 750 y 1.500 mg de penicilamina en cuatro dosis divididas. Una dosis que produce una excreción urinaria de cobre en 24 horas > 2 mg/día debe administrarse durante 3 meses. A partir de entonces, se pueden hacer ajustes de dosis en base a la excreción urinaria de cobre y la concentración sérica de cobre libre. Una dosis de mantenimiento apropiada debe lograr una concentración sérica de cobre libre < 10 mcg/dL. La penicilamina debe administrarse 1 hora antes o 2 horas después de las comidas porque los alimentos inhiben su absorción.
En los niños, la dosis de mantenimiento habitual es de 20 mg/kg/día (en general cerca de 250 mg) en dos o tres dosis divididas; la dosis máxima es de 1.000 mg/día. Los ajustes de la dosis se basan en la excreción de cobre en orina de 24 horas y las concentraciones séricas de cobre libre similares a las recomendadas para los adultos.
El hidrocloruro de trientina, también un quelante, es un tratamiento alternativo a la penicilamina. Las dosis para la formulación en cápsula son de 375 a 750 mg por vía oral 2 veces al día a 250 a 500 mg por vía oral 3 veces al día (750 a 1500 mg/día).
El acetato de cinc, en dosis de 50 mg por vía oral 3 veces al día, puede disminuir la absorción intestinal de cobre y, por ende, evitar la reacumulación de cobre en pacientes que no pueden tolerar la penicilamina ni la trientina o que tienen síntomas neurológicos que no responden a otros fármacos. (ADVERTENCIA: no se deben administrar la penicilamina ni la trientina en forma simultánea con el cinc, porque estos dos fármacos pueden unirse al oligoelemento y formar un compuesto sin efecto terapéutico).
Es frecuente la baja adhesión al tratamiento en el largo plazo. Luego de 1 a 5 años, puede considerarse un tratamiento con dosis bajas de mantenimiento. Se recomienda un seguimiento periódico con un hepatólogo.
El trasplante hepático puede salvar la vida de muchos pacientes con enfermedad de Wilson o insuficiencia hepática grave refractaria a los fármacos.
Pronóstico de la enfermedad de Wilson
El pronóstico de los pacientes con enfermedad de Wilson suele ser bueno, a menos que la enfermedad esté avanzada antes de comenzar el tratamiento.
La enfermedad de Wilson sin tratamiento es fatal, por lo general hacia los 30 años.
Conceptos clave
La enfermedad de Wilson es un trastorno autosómico recesivo raro en el que el cobre se acumula en varios órganos.
La enfermedad se manifiesta durante la infancia o la edad adulta, normalmente entre las edades de 5 y 35.
Se debe sospechar la enfermedad en las personas con antecedentes familiares del trastorno o enfermedades hepáticas o neurológicas o alteraciones psiquiátricas (incluyendo los niveles de transaminasas elevadas) de causa desconocida.
El diagnóstico se confirma sobre todo con un examen con lámpara de hendidura (en busca de los anillos de Kayser-Fleischer) y la medición de los niveles séricos de ceruloplasmina (que están bajos) y la excreción de cobre en orina de 24 horas (que está elevada).
Se debe aconsejar a los pacientes seguir una dieta baja en cobre, y tratarlos con penicilamina, trientina o, si estos medicamentos son intolerables o la medida es inefectiva, cinc oral.
