Aménorrhée

L'aménorrhée due à un dysfonctionnement ovulatoire est habituellement secondaire mais peut être primaire si l'ovulation ne commence jamais, p. ex., en raison d'un trouble génétique. Si l'ovulation ne débute jamais, il en résulte généralement une puberté retardée et le développement des caractères sexuels secondaires est anormal. Les anomalies génétiques qui comportent un chromosome Y augmentent le risque de cancer de l'ovaire.

Les causes les plus fréquentes de dysfonctionnement ovulatoire sont une rupture de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien. Ainsi, les causes comprennent

• Le dysfonctionnement hypothalamique (en particulier aménorrhée hypothalamique fonctionnelle)

• Le dysfonctionnement pituitaire

• L'insuffisance ovarienne primitive (insuffisance ovarienne précoce)

• Les troubles endocriniens qui provoquent un excès d'androgène (en particulier le syndrome des ovaires polykystiques)

Un dysfonctionnement hypothalamique peut entraîner une diminution de la production de GnRH, qui à son tour peut entraîner une diminution de la production de gonadotrophines. Une cause fréquente est un apport énergétique insuffisant dû à une restriction alimentaire ou à un exercice intense. Les femmes qui présentent une aménorrhée due à un dysfonctionnement hypothalamique ont des taux de leptine sérique inférieurs (une hormone anorectique produite par les cellules adipeuses); des taux plus faibles peuvent contribuer à la diminution de la production de gonadotrophines (2).

Axe du système nerveux central, hypothalamo-hypophyso-gonadique

Les hormones ovariennes ont un effet direct et indirect sur les autres tissus (p. ex., os, peau, muscles). FSH = hormone folliculo-stimulante; GnRH = gonadotropin-releasing hormone (gonadolibérine); LH = hormone lutéinisante.

Une aménorrhée peut également survenir en cas d'anomalies affectant la fonction menstruelle ou obstruant le flux menstruel. De nombreuses patientes présentant ces pathologies ont une fonction endocrinienne de reproduction normale et peuvent avoir des cycles menstruels ovulatoires.

Les causes les plus fréquentes d'aménorrhée dues à des anomalies de l'appareil reproducteur comprennent

• Des anomalies anatomiques congénitales génitales qui obstruent le flux menstruel

• Des anomalies acquises de l'appareil génital féminin (p. ex., syndrome d'Asherman, sténose cervicale)

Les anomalies obstructives provoquent une aménorrhée primaire et sont habituellement accompagnées d'une fonction hormonale normale. Une telle obstruction peut entraîner

• Hématocolpos (accumulation de sang menstruel dans le vagin), qui peut faire gonfler le vagin

• Hématomètre (accumulation de sang dans l'utérus), qui peut provoquer une distension utérine qui peut être notée comme une masse pelvienne ou un bombement du col de l'utérus

Puisque la fonction ovarienne est normale, les organes génitaux externes et d'autres caractéristiques sexuelles secondaires se développent normalement. Certains troubles congénitaux (p. ex., ceux qui sont accompagnés par une aplasie vaginale ou un septum vaginal) sont également associés à des anomalies urinaires et squelettiques.

Certaines anomalies anatomiques acquises, telles que les cicatrices endométriales après instrumentation utérine (syndrome d'Asherman), provoquent une aménorrhée ovulatoire secondaire.

1. 1. Gordon CM, Ackerman KE, Berga SL, et al: Functional hypothalamic amenorrhea: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 102 (5):1413–1439, 2017. doi: 10.1210/jc.2017-00131

2. 2. Bouzoni E, Perakakis N, Mantzoros CS: Circulating profile of activin-follistatin-inhibin axis in women with hypothalamic amenorrhea in response to leptin treatment. Metabolism 113:154392, 2020. doi: 10.1016/j.metabol.2020.154392 Epub 2020 Oct 10.

L'anamnèse de la maladie actuelle comprend des questions sur la fonction menstruelle (voir tableau Paramètres menstruels normaux [2]):

• Date du premier jour des dernières menstruations

• Fréquence des cycles

• Régularité du cycle au cours des 3 à 12 derniers mois et si les périodes ont été régulières

• Durée du saignement

• Volume de saignement

Les questions concernant les symptômes ou les facteurs associés comprennent

• Les règles sont-elles accompagnées d'une gêne importante? (Rarement, l'inconfort indique des anomalies structurelles.)

• La patiente a-t-elle une sensibilité mammaire cyclique et des changements d'humeur (symptômes moliminaux), qui, s'ils sont absents, peuvent indiquer des saignements utérins anormaux, et non des menstruations cycliques?

• Quelles sont les habitudes alimentaires et d'exercice de la patiente?

Dans le cas des adolescentes et de certaines patientes jeunes, des questions sur le développement pubertaire doivent être incluses:

• Une ménarche a-t-elle eu lieu (pour distinguer l'aménorrhée primaire de l'aménorrhée secondaire) et, si oui, à quel âge a eu lieu la ménarche?

• À quels âges les étapes de croissance et de développement se sont-elles produites?

• Des modifications pubertaires se sont-elles produites (p. ex., développement des seins, poussée de croissance, présence de poils axillaires et pubiens)?

La revue des systèmes doit rechercher des symptômes évoquant de possibles causes dont:

• Une galactorrhée, des céphalées, une perte auditive et des anomalies du champ visuel: troubles hypophysaires

• Une fatigue, une prise de poids et une intolérance au froid: hypothyroïdie

• Des palpitations, de la nervosité, des tremblements et une intolérance à la chaleur: hyperthyroïdie

• Palpitations: anorexie mentale avec anomalies électrolytiques (p. ex., hypokaliémie, hypomagnésémie)

• Acné, hirsutisme et voix plus grave: excès d'androgènes

• Chez les patientes présentant une aménorrhée secondaire, des bouffées de chaleur, une sécheresse vaginale, des troubles du sommeil, des fractures de fragilité et une diminution de la libido: insuffisance ovarienne

La recherche des antécédents médicaux doit noter les facteurs de risque des éléments suivants:

• Aménorrhée fonctionnelle hypothalamique, comme le stress; maladie chronique; nouveaux médicaments; une modification récente du poids, le régime alimentaire ou l'intensité de l'exercice; et une anamnèse ou des symptômes actuels de troubles du comportement alimentaire

• Cicatrices de l'endomètre (syndrome d'Asherman), comme cela peut se produire chez les patientes qui ont des antécédents de dilatation et de curetage (en particulier si elles ont également eu une infection utérine), une ablation de l'endomètre, une endométrite, une blessure obstétricale, une chirurgie utérine

L'anamnèse médicamenteuse doit comprendre des questions spécifiques sur les médicaments actuels ou antérieurs, telles que les suivantes:

• Médicaments qui affectent la dopamine (p. ex., les antihypertenseurs, les antipsychotiques, les opiacés, les antidépresseurs tricycliques)

• Agents de chimiothérapie anticancéreuse (p. ex., médicaments alkylants tels que la bendamustine, le cyclophosphamide et l'ifosfamide; busulfan; chlorambucil)

• Hormones qui peuvent provoquer une virilisation (p. ex., androgènes, progestatifs androgènes à forte dose, stéroïdes anabolisants en vente libre)

• Contraceptifs hormonaux

• Corticostéroïdes systémiques

• Produits et suppléments en vente libre, dont certains contiennent des hormones bovines

• L'abus de substances, y compris l'abus d'opiacés, qui peut affecter la sécrétion d'hormones hypophysaires et conduire à une oligoménorrhée ou une aménorrhée

La recherche des antécédents familiaux doit comprendre la recherche de tous les cas de retard pubertaire ou de troubles génétiques, dont le syndrome de l'X fragile.

Les médecins doivent noter les signes vitaux et calculer l'indice de masse corporelle (IMC).

Si le développement pubertaire peut être anormal, les caractères sexuels secondaires sont évalués; le développement des seins et des poils pubiens est établi par la méthode de Tanner (voir Maturation sexuelle). Si les pilosités axillaire et pubienne sont présentes, on parle d'adrénarche.

Un examen des seins doit être effectué pour rechercher une galactorrhée (sécrétion de lait maternel non associée temporellement à l'accouchement); elle peut être distinguée des autres types d'écoulement mamelonnaire par la découverte de globules gras dans le liquide à l'aide d'un microscope à faible puissance.

Un examen pelvien est effectué pour rechercher une hypertrophie de l'utérus (probablement due à une grossesse ou à une tumeur), des ovaires et du clitoris (clitoromégalie). L'examen clinique vulvaire et pelvien permet également de juger si l'imprégnation œstrogénique est suffisante. Chez la femme en âge de procréer, la présence de glaire cervicale filante (qualité filamenteuse et extensible) indique habituellement une quantité suffisante d'œstrogènes; une muqueuse vaginale fine et pâle sans rugosité et un pH > 6,0 indiquent une carence en œstrogènes. Chez les filles ou certaines jeunes femmes, l'examen peut détecter des anomalies génitales anatomiques (p. ex., imperforation de l'hymen, septum vaginal, aplasie vaginale, cervicale ou utérine). Un hématocolpos peut entraîner un bombement hyménéal, qui évoque une obstruction au flux génital.

L'examen général recherchera des signes de virilisation qui comprennent un hirsutisme, une calvitie temporale, une modification de la voix, une augmentation de la masse musculaire, et une déféminisation (diminution des caractères sexuels secondaires précédemment développés dont une réduction de la taille des seins et une atrophie vaginale). La virilisation résulte d'une augmentation de la production d'androgènes par les glandes surrénales ou les ovaires. L'hypertrichose (développement excessif de poils sur les membres, la tête et le dos), qui est fréquente dans certaines familles, est différente du vrai hirsutisme, qui est caractérisé par un excès de poils sur la lèvre supérieure et le menton et entre les seins.

La découverte de taches noires sur la peau dues à l'acanthosis nigricans est un signe possible de syndrome des ovaires polykystiques ou de diabète.

Les médecins doivent rechercher une hypothermie, une bradycardie, une hypotension et une réduction de la graisse sous-cutanée, qui suggèrent une anorexie mentale et une érosion dentaire, des lésions palatines, une réduction du réflexe nauséeux, une hémorragie sous-conjonctivale et des modifications subtiles de la main avec des callosités sur le dos de la main (dues à vomissements fréquents), qui suggèrent une boulimie.

Les signes suivants sont particulièrement préoccupants en cas d'aménorrhée:

• Retard de la puberté

• Virilisation

• Anomalies du champ visuel

• Altération de l'odorat (anosmie)

• Un écoulement laiteux spontané du mamelon

• Une augmentation ou une diminution significative du poids

L'anamnèse et l'examen clinique peuvent suggérer une étiologie de l'aménorrhée, avant même avant les examens de laboratoire (voir tableau Signes suggérant les causes possibles de l'aménorrhée).

En cas d'aménorrhée primaire, la présence de caractères sexuels secondaires normaux reflète habituellement une fonction hormonale normale; l'aménorrhée s'accompagne habituellement d'une ovulation et est typiquement due à une obstruction anatomique congénitale de l'appareil génital. Une aménorrhée primaire accompagnée de caractères sexuels secondaires anormaux est habituellement causée par un dysfonctionnement ovulatoire (p. ex., dû à un trouble génétique).

Dans l'aménorrhée secondaire, les signes cliniques suggèrent parfois un mécanisme:

• Une galactorrhée suggère une hyperprolactinémie (p. ex., dysfonctionnement hypophysaire, utilisation de certains médicaments); lorsque des anomalies du champ visuel et des céphalées sont également présentes, une tumeur hypophysaire doit être envisagée.

• Une symptomatologie de carence en œstrogènes (p. ex., bouffées de chaleur, sueurs nocturnes, sécheresse ou atrophie vaginale) peut suggérer une insuffisance ovarienne prématurée ou une aménorrhée hypothalamique fonctionnelle (p. ex., due à un exercice excessif, à un poids corporel ou à des graisses corporelles bas).

• Une virilisation et l'augmentation de volume du clitoris suggère un excès d'androgènes (p. ex., un syndrome des ovaires polykystiques, des tumeurs secrétant des androgènes, un syndrome de Cushing, l'utilisation de certains médicaments). En cas d'indice de masse corporelle (IMC) élevé et/ou d'acanthosis nigricans, un syndrome des ovaires polykystiques est probable.

L'anamnèse et l'examen clinique facilitent l'examen direct.

L'approche de l'aménorrhée primaire (voir algorithme Bilan de l'aménorrhée primitive) diffère de celle de l'aménorrhée secondaire (voir algorithme Bilan de l'aménorrhée secondaire), bien qu'aucune approche ou algorithme général spécifique ne soit universellement accepté.

En cas d'aménorrhée primaire et de caractères sexuels secondaires normaux, le bilan doit commencer par une échographie pelvienne pour vérifier l'absence d'une obstruction anatomique congénitale de l'appareil génital. L'IRM peut être nécessaire si des anomalies sont identifiées.

Un test de grossesse est nécessaire, même avant la ménarche, s'il est possible que l'ovulation ait commencé. La grossesse ne doit pas être exclue par l'anamnèse sexuelle ou menstruelle. La sous-unité bêta de la gonadotrophine chorionique humaine doit être mesurée par des tests urinaires ou des tests sériques à haute sensibilité. Les résultats des tests urinaires sont habituellement fiables plusieurs jours avant un retard de règles et souvent très tôt, quelques jours après la conception. Certains tests en vente libre sont moins sensibles et précis.

Évaluation d'une aménorrhée primitive [a]

[a] Les valeurs normales sont DHEAS: 250-300 ng/dL (0,7-0,8 micromoles/L) FSH: 5-20 UI/L LH: 5-40 UI/L Caryotype (femme): 46,XX Prolactine: 50 ng/mL (voir plus loin) Testosterone: 20–80 ng/dL (0,7–2,8 nmol/L) Bien que ces valeurs soient représentatives, les plages normales peuvent varier en fonction des laboratoires. Une prolactine à 50-100 ng/mL est considérée comme légèrement élevé et est généralement due à la prise d'un médicament. Une prolactine > 100 ng/mL est considérée comme élevée et est plus susceptible d'être due à une tumeur.

[b]Certains mesurent les taux de LH lorsqu'ils mesurent les taux de FSH ou lorsque les taux de FSH sont équivoques.

[c] En cas d'aménorrhée primaire et de caractères sexuels secondaires normaux, les explorations doivent commencer par un examen pelvien et une échographie pour rechercher une obstruction anatomique congénitale de l'appareil génital.

[d] Un retard constitutionnel de croissance et de la puberté est possible.

[e] Les diagnostics possibles comprennent l'anovulation chronique hypothalamique fonctionnelle et des maladies génétiques (p. ex., déficit congénital en gonadotropin-releasing hormone [gonadolibérine], syndrome de Prader-Willi).

[f] Les diagnostics possibles comprennent le syndrome de Cushing, les androgènes exogènes, le virilisme surrénalien congénital, et le syndrome des ovaires polykystiques.

[g] Les diagnostics possibles comprennent le syndrome de Turner et les troubles caractérisés par un matériel chromosomique Y.

[h] Les poils pubiens peuvent être clairsemés.

DHEAS = sulfate de déhydroépiandrostérone; FSH = hormone folliculo-stimulante (follicle-stimulating hormone); LH = hormone lutéinisante.

Évaluation d'une aménorrhée secondaire*

*Les valeurs normales sont DHEAS: 250-300 ng/dL (0,7-0,8 micromoles/L) FSH: 5-20 UI/L Caryotype (femme): 46,XX Prolactine: 50 ng/mL (voir plus loin) Testosterone: 20–80 ng/dL (0,7–2,8 nmol/L) Bien que ces valeurs soient représentatives, les plages normales peuvent varier en fonction des laboratoires. La prolactine à 50-100 ng/mL est considérée comme légèrement élevée et est habituellement due à un effet indésirable du médicament. Une prolactine > 100 ng/mL est considérée comme élevée et est plus susceptible d'être due à une tumeur.

†Certains mesurent simultanément les taux de FSH et de LH.

‡ Les médecins doivent rechercher la présence du chromosome Y et du syndrome de l'X fragile (prémutation du gène FMR1).

DHEAS = sulfate de déhydroépiandrostérone; FSH = hormone folliculo-stimulante (follicle-stimulating hormone); LH = hormone lutéinisante; TSH = thyroid-stimulating hormone (thyréostimuline).

Les examens sanguins supplémentaires qui sont couramment effectués (pour exclure des étiologies spécifiques) comprennent

• Hormone folliculo-stimulante (insuffisance ovarienne); si le taux est élevé, il doit être réévalué mensuellement au moins deux fois

• Thyroid stimulating hormone (maladie de la thyroïde)

• Prolactine (si le taux est élevé [hyperprolactinémie], il doit être remresuré)

• Testostérone sérique totale ou sulfate de déhydroépiandrostérone (syndrome des ovaires polykystiques ou d'autres causes d'hirsutisme ou de virilisation)

Une aménorrhée avec des taux élevés d'hormone folliculo-stimulante (FSH) (hypogonadisme hypergonadotrope) évoque un dysfonctionnement ovarien. Une aménorrhée avec des taux de FSH bas (hypogonadisme hypogonadotrope) suggère un dysfonctionnement hypothalamique ou hypophysaire.

Des taux légèrement élevés de testostérone ou de DHEAS suggèrent un syndrome des ovaires polykystiques, mais ces taux peuvent être élevés chez la femme qui a un dysfonctionnement hypothalamique ou hypophysaire et sont parfois normaux chez la femme hirsute malgré un syndrome des ovaires polykystiques. La cause des concentrations élevées peut parfois être déterminée en mesurant la LH (luteinizing hormone) sérique. Dans le syndrome des ovaires polykystiques, les taux circulants de LH sont souvent accrus, augmentant par conséquent le rapport LH/FSH.

Si la symptomatologie évoque un trouble sous-jacent, des examens spécifiques peuvent être indiqués. Par exemple, les patientes qui présentent des vergetures abdominales, un faciès lunaire, un buffalo neck, une obésité tronculaire et des membres amincis doivent être testés à la recherche d'un syndrome de Cushing. Les patientes qui présentent des céphalées et des anomalies du champ visuel ou des signes de dysfonctionnement hypophysaire doivent bénéficier d'une IRM cérébrale. Si le bilan clinique évoque une maladie chronique, des tests des fonctions hépatique et rénale seront effectués et la vitesse de sédimentation érythrocytaire mesurée.

1. 1. Rebar R: Evaluation of amenorrhea, anovulation, and abnormal bleeding [updated, 2018]. In Endotext [Internet], edited by KR Feingold, B Anawalt, A Boyce, et al. South Dartmouth (MA), MDText.com Inc, 2000.

2. 2. Munro MG, Critchley HOD, Fraser IS for the FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) Menstrual Disorders Committee): The two FIGO systems for normal and abnormal uterine bleeding symptoms and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: 2018 revisions. Int J Gynaecol Obstet 143 (3):393–408, 2018. doi: 10.1002/ijgo.12666 Epub 2018 Oct 10.