La maladie de von Willebrand est un déficit quantitatif héréditaire ou fonctionnel du facteur de von Willebrand, qui provoque un dysfonctionnement plaquettaire. La tendance aux hémorragies est habituellement légère. Les tests de dépistage retrouvent habituellement un taux de plaquettes normal et, parfois, un temps partiel de thromboplastine (= TPP, TCK, TCA, TPP) légèrement allongé. Le diagnostic repose sur de faibles taux de l'antigène du facteur de von Willebrand et d'activité du facteur de von Willebrand (activité cofacteur de la ristocétine). Le traitement comprend la surveillance des hémorragies par le traitement substitutif (concentré viralement inactivé, de facteur VIII de pureté intermédiaire) ou par la desmopressine.
(Voir aussi Revue générale des troubles plaquettaires.)
Le facteur de von Willebrand (VWF) est synthétisé et sécrété par l'endothélium vasculaire pour intégrer la matrice périvasculaire. Le facteur de von Willebrand favorise la phase d'adhésion plaquettaire de l'hémostase par sa liaison avec un récepteur sur la membrane de surface plaquettaire (glycoprotéine Ib/IX), qui relie les plaquettes à la paroi vasculaire. Le facteur von Willebrand se lie également au facteur VIII et est nécessaire pour maintenir des taux plasmatiques normaux de facteur VIII. Les taux de facteur de von Willebrand peuvent de manière transitoire augmenter en réaction à un stress, à un effort, à une grossesse, à une inflammation, ou à une infection.
La maladie de von Willebrand est classée en 3 grands types:
Type 1: un déficit quantitatif de facteur de von Willebrand, qui est la forme la plus fréquente et est une affection autosomique dominante. La concentration du facteur de von Willebrand et l'activité de la maladie de von Willebrand sont réduites proportionnellement.
Type 2: une altération qualitative de la synthèse et de la fonction du facteur de von Willebrand qui peut résulter de diverses anomalies génétiques et est une affection autosomique dominante. L'activité de la maladie de von Willebrand est plus réduite que la concentration de facteur de von Willebrand.
Type 3: un trouble autosomique récessif rare dans laquelle les homozygotes n'ont pas de facteur de von Willebrand détectable.
Quatre sous-types différents de type 2 sont reconnus, se distinguant par différentes anomalies fonctionnelles de la molécule de VWF:
Dans le type 2A, le facteur de von Willebrand ne se lie pas aux plaquettes et il existe une réduction des multimères de facteur de von Willebrand de haut poids moléculaire.
Dans le type 2B, les plaquettes se lient avidement au facteur de von Willebrand de haut poids moléculaire, entraînant une augmentation de la clairance des plaquettes et des multimères VWF de haut poids moléculaire.
Dans le type 2M, il existe une diminution de la liaison plaquettaire au facteur de von Willebrand et le taux de facteur de von Willebrand est réduit. La distribution des multimères du facteur de von Willebrand est préservée, mais le rapport entre l'activité du facteur de von Willebrand et la concentration est réduit.
Dans le type 2 N, il existe une altération de la liaison du facteur de von Willebrand au facteur VIII et une réduction significative des taux de facteur VIII (c'est-à-dire, à 1 à 5%) similaire à celle observée dans l'hémophilie A.
La maladie de von Willebrand, comme l'hémophilie A, est une maladie héréditaire qui peut avoriser un déficit en facteur VIII dans la maladie de von Willebrand, mais ce déficit est habituellement modéré (c.-à-d., de 20 à 40%).
La maladie de von Willebrand acquise est rare et se caractérise par de faibles taux de facteur de von Willebrand par diminution de la production ou augmentation de la clairance du facteur de von Willebrand hors de la circulation. Elle survient en cas de troubles lymphoprolifératifs, myéloprolifératifs et auto-immuns.
Symptomatologie de la maladie de von Willebrand
Les manifestations hémorragiques de la maladie de von Willebrand de type 1 comprennent des ecchymoses, des saignements muqueux, des saignements à partir de petites coupures cutanées qui peuvent s'arrêter et redémarrer pendant des heures, une augmentation des saignements menstruels et parfois des saignements après une intervention chirurgicale (p. ex., extraction dentaire, amygdalectomie). Les plaquettes fonctionnent cependant suffisamment bien pour que des pétéchies et purpuras surviennent rarement.
Les patients qui ont une maladie de von Willebrand de type 3 peuvent également présenter des hémorragies spontanées sous-cutanées (hématomes) et sont particulièrement à risque d'hémorragie potentiellement mortelle en cas de diverses interventions chirurgicales mineures et majeures.
Diagnostic de la maladie de von Willebrand
Concentration totale plasmatique de l'antigène du facteur de von Willebrand
Tests fonctionnels du facteur de von Willebrand
Taux de facteur plasmatique VIII
Temps de thromboplastine partielle (TCA)
La maladie de von Willebrand est suspectée devant des troubles hémorragiques inexpliqués, notamment en cas d'antécédents familiaux de diathèses similaires. Les tests de coagulation de dépistage montrent une numération plaquettaire normale, INR normal, et parfois un temps partiel de thromboplastine (= TPP, TCK, TCA, TPP) légèrement allongé (1). Les mesures du temps de saignement ne sont pas fiables et ne sont plus pratiquées.
Le diagnostic nécessite la mesure de l'antigène facteur de von Willebrand plasmatique total, de la fonction du facteur de von Willebrand telle que déterminée par la capacité du plasma à permettre l'agglutination des plaquettes normales par la ristocétine (activité cofacteur de la ristocétine), et le taux de facteur VIII plasmatique. Cependant, les stimuli (tels que la grossesse et l'inflammation) qui augmentent de manière transitoire les taux de facteur de von Willebrand peuvent entraîner des faux négatifs en cas de maladie de von Willebrand de type I; il peut être parfois nécessaire de répéter les tests après la résolution de ces stimuli.
Dans le type 1 de la maladie de von Willebrand les résultats sont concordants; c'est-à-dire, que l'antigène facteur de von Willebrand (VWF), la fonction du facteur de von Willebrand et le taux de facteur VIII dans le plasma sont diminués de manière équivalente. L'importance de cette diminution varie entre environ 15 et 60% de la normale et détermine la gravité d'une hémorragie anormale. Les taux d'antigènes facteur de von Willebrand (VWF) peuvent également être abaissés à 40% de la normale chez les patients sains de groupe sanguin O.
Les sous-types de type 2 sont suspectés si les résultats de tests sont discordants, c'est-à-dire, avec un taux d'antigènes facteur de von Willebrand (VWF) plus élevé que prévu pour le niveau d'anormalité de l'activité cofacteur de la ristocétine. Le taux d'antigènes facteur de von Willebrand est plus élevé que prévu parce que le défaut du facteur de von Willebrand de type 2 est qualitatif (perte de multimères de VWF de haut poids moléculaire) et non quantitatif. Le diagnostic peut être confirmé par une concentration réduite des polymères de grande taille de facteur de von Willebrand à l'électrophorèse sur gélose. D'autres études fonctionnelles spécialisées de la fixation du VWF à haut poids moléculaire permettent l'identification des 4 sous-types spécifiques de type 2.
Les patients ont une maladie de von Willebrand de type 3 n'ont pas de facteur de von Willebrand détectable et ont un déficit marqué en facteur VIII.
Chez la plupart des femmes atteintes de maladie de von Willebrand de type 1, les taux de VWF reviennent souvent à la normale pendant la grossesse.
Référence pour le diagnostic
1. James PD, Connell NT, Ameer B, et al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the diagnosis of von Willebrand disease. Blood Adv 2021;5(1):280-300. doi:10.1182/bloodadvances.2020003265
Traitement de la maladie de von Willebrand
Desmopressine
Remplacement du facteur de von Willebrand (VWF) selon les besoins
Acide tranexamique
La maladie de von Willebrand n'est traitée qu'en cas d'hémorragie active ou d'intervention invasive (p. ex., chirurgie, extraction dentaire). Des lignes directrices de l'American Society of Hematology, de l'International Society on Thrombosis and Haemostasis, de la National Hemophilia Foundation, et de la World Federation of Hemophilia sont disponibles (1).
Dans le cas des patients atteints de la maladie de von Willebrand de type 1, la desmopressine, un analogue de la vasopressine (hormone antidiurétique) qui stimule la libération du facteur de von Willebrand dans le plasma peut augmenter les taux de facteur VIII, et peut être utile. La desmopressine est habituellement inefficace dans la maladie de von Willebrand de type 2 et 3. Dans la maladie de von Willebrand de type 2B, la desmopressine peut aggraver la thrombopénie.
Pour s'assurer de la réponse adéquate à la desmopressine, on administre au patient une dose test et on mesure la réponse de l'antigène facteur de von Willebrand (VWF). La desmopressine 0,3 mcg/kg dans 50 mL sérum physiologique à 0,9% IV en 15 à 30 min, permet au patient de subir des interventions mineures (p. ex., extraction dentaire, chirurgie mineure) sans nécessiter un traitement substitutif. Si un traitement substitutif est indiqué, la desmopressine peut réduire la dose nécessaire.
Une dose de desmopressine est efficace pendant environ 4 à 6 heures. Il faut environ 48 heures pour que le facteur de von Willebrand s'accumule à nouveau, permettant à la 2e injection de desmopressine d'être aussi efficace que la dose initiale. Chez de nombreux patients, la desmopressine intra-nasale peut être aussi efficace que le traitement IV et permet souvent de prévenir les saignements pendant les interventions chirurgicales mineures. Une utilisation fréquente peut entraîner une hyponatrémie.
Dans la maladie de von Willebrand de type 2, la maladie de von Willebrand de type 3 ou la maladie de von Willebrand de type 1 chez des patients qui subissent des procédures plus invasives, le traitement comprend le remplacement du facteur de von Willebrand par des perfusions de concentrés de facteur VIII de pureté intermédiaire contenant des composants de facteur de von Willebrand (VWF). Ces concentrés sont viralement inactivés et ne peuvent donc pas transmettre le VIH ou les virus des hépatites. Parce qu'ils n'entraînent pas d'infection post-transfusionnelle, ces concentrés sont préférables aux cryoprécipités fréquemment utilisés antérieurement. Les concentrés de facteur VIII de haute pureté sont préparés par immunochromatographie et ne contiennent pas de facteur de von Willebrand et ne doivent pas être utilisés. Les preuves d'efficacité des concentrés de facteur VIII dans la maladie de von Willebrand proviennent principalement d'études observationnelles.
Chez les femmes qui ont des saignements menstruels abondants dus à une maladie de von Willebrand, une brève période de traitement par l'acide tranexamique par voie orale ou de la desmopressine intranasale peut diminuer les saignements. L'acide tranexamique peut également être utile en cas de maladie de von Willebrand de type 1 et de type 2 en cas de procédures chirurgicales mineures (p. ex., extraction dentaire, biopsie cutanée, biopsie mammaire excisionnelle).
Référence pour le traitement
1. Connell NT, Flood VH, Brignardello-Petersen R, et al. ASH ISTH NHF WFH 2021 guidelines on the management of von Willebrand disease. Blood Adv 2021;5(1):301-325. doi:10.1182/bloodadvances.2020003264
Points clés
Les patients qui ont une maladie de von Willebrand présentent des ecchymoses et un purpura, habituellement muqueux, et rarement des saignements articulaires.
Les tests de dépistage montrent une numération plaquettaire normale, INR normal, et parfois un temps partiel de thromboplastine (= TPP, TCK, TCA, TPP) légèrement allongé.
Les tests de confirmation comprennent les taux d'antigènes facteur de von Willebrand (VWF) plasmatique total, la fonction du facteur de von Willebrand (évaluation du co-facteur ristocétine du facteur de von Willebrand) et le taux de facteur VIII plasmatique.
La desmopressine ou parfois le concentré de facteur VIII de pureté intermédiaire est administré en cas de saignement actif et avant une procédure invasive.
L'acide tranexamique oral peut être utile en cas de saignements menstruels excessifs ou pour des interventions chirurgicales mineures.
