La sclérodermie est une maladie chronique d'étiologie inconnue, caractérisée par une fibrose diffuse, des anomalies vasculaires de la peau, des articulations et des viscères (notamment œsophage, voies digestives basses, poumons, cœur et reins). Les symptômes fréquents comprennent le syndrome de Raynaud, les polyarthralgies, la dysphagie, le pyrosis et la tuméfaction et, finalement, des sténoses cutanées et des rétractions des doigts. L'atteinte du poumon, du cœur et des reins est la cause de la plupart des décès. Le diagnostic est clinique, mais les examens biologiques confortent le diagnostic et facilitent l'établissement du pronostic. Le traitement spécifique est difficile et l'accent est souvent mis sur le traitement des complications.
La sclérodermie systémique est environ 4 fois plus fréquente chez la femme que chez l'homme. Elle est plus fréquente entre 20 et 50 ans, bien qu'elle puisse survenir à tout âge.
Classification de la sclérodermie
La sclérodermie systémique est classée comme
Sclérodermie systémique limitée (syndrome CREST)
Sclérodermie systémique généralisée (avec atteinte cutanée diffuse)
Sclérodermie systémique sclérodermie sine scleroderma
Dans la sclérodermie systémique limitée (syndrome CREST-calcinose cutis, syndrome de Raynaud, dysmotilité œsophagienne, sclérodactylie, télangiectasies), les patients développent une rétraction de la peau du visage et distalement par rapport aux coudes et aux genoux; ils peuvent également avoir une maladie de reflux gastro-œsophagien. Ce type est caractérisé par une progression lente et est souvent compliqué par l'hypertension pulmonaire.
En cas de sclérodermie systémique généralisée avec atteinte cutanée diffuse, les patients présentent un syndrome de Raynaud et des complications gastro-intestinales. Ce type évolue généralement rapidement. La maladie pulmonaire interstitielle et la crise rénale sclérodermique sont les complications majeures.
Dans la sclérodermie systémique sine scléroderma, les patients présentent les anticorps de la sclérodermie systémique et des manifestations viscérales de la maladie, mais aucune rétraction de la peau.
Étiologie de la sclérodermie
Les mécanismes immunologiques et l'hérédité (certains sous-types HLA [human leukocyte antigen]) jouent un rôle dans l'étiologie. Des syndromes proches de la sclérodermie systémique ont été associés à l'exposition au chlorure de vinyle, à la bléomycine, à la pentazocine, à l'époxy et aux hydrocarbures aromatiques, à l'huile de colza contaminée ou au l-tryptophane.
Physiopathologie de la sclérodermie
La physiopathologie implique des mécanismes vasculaires et l'activation des fibroblastes; le collagène et d'autres protéines extracellulaires de divers tissus sont en surproduction.
Dans la sclérodermie systémique, la peau développe des fibres de collagène plus compactes dans le derme réticulaire, un amincissement de l'épiderme, une perte des extensions épithéliales qui se projettent dans le tissu conjonctif sous-jacent et une atrophie des annexes dermiques. Les lymphocytes T peuvent s'accumuler et une fibrose des couches dermiques et sous-cutanées se développe. Dans le lit de l'ongle, les anses capillaires se dilatent et certaines anses microvasculaires disparaissent. Au niveau des extrémités, une phase d'inflammation chronique et une fibrose de la membrane synoviale, des surfaces et des tissus mous périarticulaires apparaissent.
La motilité œsophagienne et le sphincter du bas œsophage deviennent incompétents; un reflux gastro-œsophagien et des sténoses secondaires peuvent se développer. La musculaire muqueuse de l'intestin dégénère aboutissant à la formation de pseudo-diverticules dans le côlon et l'iléon. Une fibrose interstitielle et péribronchique ou une hyperplasie de l'intima des artérioles pulmonaires peuvent se manifester; une hypertension artérielle pulmonaire peut apparaître. Une fibrose myocardique diffuse ou des troubles de conduction cardiaque surviennent. Une hyperplasie intimale des artères interlobulaires peut se développer dans les reins, provoquant une ischémie rénale et une HTA.
La sclérodermie systémique varie en sévérité et évolutivité, allant d'un épaississement cutané généralisé avec une atteinte viscérale rapidement progressive et souvent fatale (sclérodermie diffuse) à une atteinte isolée de la peau (souvent seulement des doigts et du visage) et une lente progression (souvent plusieurs décennies) avant que la maladie viscérale ne se développe. Cette dernière forme est dénommée sclérodermie cutanée limitée ou syndrome CREST. En outre, la sclérodermie systémique peut être au chevauchement d'autres pathologies auto-immunes rhumatologiques, p. ex., la sclérodermatomyosite (épaississement cutané et faiblesse musculaire indifférenciable de la myosite auto-immune) et la connectivite mixte.
Symptomatologie de la sclérodermie
La symptomatologie initiale la plus fréquente de la sclérodermie est le syndrome de Raynaud et une augmentation de volume des extrémités distales avec un épaississement progressif de la peau des doigts. Les polyarthralgies sont également au premier plan. Les troubles gastro-intestinaux (p. ex., pyrosis et dysphagie) ou respiratoires (p. ex., dyspnée) sont parfois des manifestations initiales.
Manifestations au niveau de la peau et des ongles
La tuméfaction de la peau est habituellement symétrique et évolue jusqu'à l'induration. Elle peut être localisée aux doigts (sclérodactylie) et aux mains ou affecter l'ensemble ou la majeure partie du corps. La peau devient finalement tendue, luisante et hypo- ou hyperpigmentée; le visage devient figé; et des télangiectasies peuvent apparaître sur les doigts, le thorax, le visage, les lèvres et la langue. Cependant, chez certains patients, la peau peut s'adoucir à des degrés variables. Des calcifications sous-cutanées se forment, habituellement sur le bout des doigts (pulpe) et en regard des saillies osseuses. Des ulcères digitaux sont fréquents, notamment sur les pulpes des doigts et en regard des interphalangiennes ou sur les calcifications sous-cutanées. Des anses capillaires et microvasculaires anormales dans les ongles sont vues à l'ophtalmoscope ou au microscope à dissection.
Cette image montre un stade tardif avec une peau brillante et épaissie avec effacement des marques normales secondaires à la tension, appelée sclérodactylie.
By permission of the publisher. From Pandya A: Gastroenterology and Hepatology: Stomach and Duodenum. Edited by M Feldman. Philadelphia, Current Medicine, 1996.
Dans cette image, la peau tendue vers le bas sur tout le thorax s'étend également sur les épaules bilatéralement, ce qui entraîne une perte de l'amplitude du mouvements des épaules.
By permission of the publisher. From Marder W, Lath V, Crofford L, Lowe L, McCune WJ: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Sur cette photo, le durcissement et la rétraction de la peau ont poussé les orteils à se recroqueviller sur eux-mêmes.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Cette image montre un stade tardif avec une peau brillante et épaissie avec effacement des marques normales secondaires à la tension, appelée sclérodactylie.
By permission of the publisher. From Pandya A: Gastroenterology and Hepatology: Stomach and Duodenum. Edited by M Feldman. Philadelphia, Current Medicine, 1996.
Dans cette image, la peau tendue vers le bas sur tout le thorax s'étend également sur les épaules bilatéralement, ce qui entraîne une perte de l'amplitude du mouvements des épaules.
By permission of the publisher. From Marder W, Lath V, Crofford L, Lowe L, McCune WJ: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Sur cette photo, le durcissement et la rétraction de la peau ont poussé les orteils à se recroqueviller sur eux-mêmes.
DR P. MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
Manifestations articulaires
By permission of the publisher. From Marder W, Lath V, Crofford L, Lowe L, McCune WJ: Atlas of Rheumatology. Edited by G Hunder. Philadelphia, Current Medicine, 2005.
Des polyarthralgies ou des arthrites peuvent être présentes. Des rétractions peuvent se développer au niveau des doigts, des poignets et des coudes. Des frottements apparaissent au niveau des articulations, des gaines tendineuses et des bourses séreuses.
Manifestations gastro-intestinales
La dysfonction œsophagienne est l'atteinte viscérale la plus fréquente et se produit chez la plupart des patients. La dysphagie (habituellement rétrosternale) apparaît habituellement en premier. Le reflux acide peut entraîner un pyrosis et une sténose. L'œsophagite de Barrett se manifeste chez 1/3 des patients et prédispose à des complications (p. ex., adénocarcinome). L'hypotonie de l'intestin grêle favorise une pullulation bactérienne qui peut induire une malabsorption. L'air peut traverser la paroi intestinale lésée et être visible sur la rx (pneumatose intestinale). La perte des contenus de l'intestin dans les cavités péritonéales peut entraîner une péritonite. Des pseudodiverticules évasés sont observés dans le côlon. Une cirrhose biliaire peut se développer en cas de sclérose systémique limitée (syndrome CREST, calcinosis cutis, Raynaud's syndrome, esophageal dysmotility, sclerodactyly, telangiectasias).
Manifestations cardiopulmonaires
L'atteinte pulmonaire généralement progresse indolemment, avec une variabilité individuelle importante, mais est une cause fréquente de décès. La fibrose pulmonaire et la maladie pulmonaire interstitielle sont fréquentes et peuvent altérer les échanges gazeux, aboutissant à une dyspnée d'effort et à une maladie restrictive et finalement à défaillance respiratoire. Une alvéolite aiguë (potentiellement sensible au traitement) peut se développer. Les troubles œsophagiens peuvent être responsables d'une pneumopathie par inhalation. Une hypertension artérielle pulmonaire peut se développer, de même qu'une insuffisance cardiaque, toutes deux sont de mauvais pronostic. Une péricardite en cas d'épanchement ou de pleurésie peut être observée. Les troubles du rythme cardiaque sont fréquents.
Manifestations rénales
Une maladie rénale sévère et souvent d'apparition soudaine (crise rénale sclérodermique) peut survenir, le plus souvent au cours des 4 à 5 premières années chez les patients habituellement atteints de sclérodermie diffuse et qui ont des anticorps anti-ARN polymérase III. Cela est souvent annoncé par une HTA soudaine et grave qui a les caractéristiques d'une anémie hémolytique microangiopathique thrombotique. Elle peut également survenir sans hypertension aiguë ou dans la sclérodermie systémique sine scleroderma et, par conséquent, il faut savoir y penser pour poser le diagnostic. L'utilisation de corticostéroïdes est un facteur de risque de développement de la crise rénale sclérodermique.
Diagnostic de la sclérodermie
Critères cliniques
Recherche des anticorps
La sclérodermie systémique doit être évoquée en cas de syndrome de Raynaud, d'atteintes musculosquelettiques ou de manifestations cutanées typiques, de dysphagie inexpliquée, de malabsorption, de fibrose pulmonaire, d'hypertension artérielle pulmonaire, de cardiomyopathies, de troubles de la conduction. Le diagnostic de sclérodermie systémique doit être envisagé chez les patients présentant des signes viscéraux inexpliqués (p. ex., hypertension artérielle pulmonaire). Le diagnostic de sclérodermie systémique peut être évident chez le patient présentant des associations de manifestations classiques, comme le syndrome de Raynaud (avec des signes capillaires anormaux au niveau du pli de l'ongle), la dysphagie et la peau scléreuse. Cependant, chez certains patients, le diagnostic ne peut être fait cliniquement et la confirmation des examens de laboratoire peut augmenter la probabilité de la maladie, mais leur absence ne l'exclut pas.
Les anticorps antinucléaires (AAN) sont présents chez ≥ 90% des patients, souvent avec un tableau antinucléolaire. Le facteur rhumatoïde est positif chez 1/3 des patients. L'anticorps anticentromère dirigé contre la protéine centromérique (anticorps anticentromère) est très fréquemment retrouvé chez les patients qui ont une maladie limitée mais n'est pas spécifique. Les patients présentant une sclérodermie généralisée diffuse ont une probabilité plus importante que ceux atteints de sclérodermie systémique d'avoir des anticorps anti-Scl-70 (topoisomérase I). L'ARN polymérase III est associée à la sclérodermie généralisée, à la crise rénale sclérodermique et au cancer. L'anticorps U3 RNP (fibrillarine) est également associé à une maladie diffuse. Le moyen le plus rentable de tester les anticorps est de tester d'abord les AAN, anti-Scl-70 et anticentromères; si les résultats sont négatifs, il faut envisager d'autres anticorps en fonction des manifestations cliniques.
Pour aider au diagnostic, on peut également consulter l'American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism's (EULAR) classification criteria for systemic sclerosis.
Les critères ACR/EULAR pour la sclérodermie comprennent les suivants:
Épaississement de la peau des doigts des deux mains
Lésions du bout des doigts (p. ex., ulcères, cicatrices)
Télangiectasie
Capillaires anormaux du pli de l'ongle (p. ex., vaisseaux sanguins ectasiques, zones d'exclusion) à la capillaroscopie (p. ex., vus avec un ophtalmoscope ou un microscope à dissection)
Hypertension artérielle pulmonaire et/ou pneumopathie interstitielle
Syndrome de Raynaud
Auto-anticorps liés à la sclérodermie systémique (anticentromère, anti-Scl-70, anti-ARN polymérase III)
Ces critères sont pondérés, dans certains cas selon les sous-critères, et sommés pour générer un score. Les scores supérieurs à un certain seuil sont classés en sclérodermie systémique définie.
Dans le cadre de l'évaluation de base, des épreuves fonctionnelles respiratoires, une TDM à haute résolution du thorax (en décubitus dorsal et en décubitus ventral pour s'assurer que les modifications précoces ne sont pas dues à une atélectasie), ainsi que l'échocardiographie sont utilisées pour documenter l'atteinte cardiopulmonaire (maladie pulmonaire interstitielle et/ou hypertension pulmonaire) et la gravité de la maladie. Le bilan initial est indiqué même chez les patients qui ne signalent pas de dyspnée, de toux ou d'intolérance à l'effort. L'échocardiographie et les épreuves fonctionnelles respiratoires doivent être effectuées tous les 1 à 2 ans par la suite.
Image courtesy of Sanjeev Patil, MD.
Image courtesy of Sanjeev Patil, MD.
Pronostic de la sclérodermie
La survie globale à 10 ans est de 92% dans la sclérodermie et de 65% dans la sclérodermie diffuse. Les facteurs prédictifs de mortalité précoce comprennent le sexe masculin, l'apparition tardive, la maladie diffuse, l'hypertension artérielle pulmonaire et la crise rénale (1). L'évolution dépend du type de maladie (généralisée versus limitée) et le profilage des anticorps, mais peut être imprévisible. Les patients qui ont une maladie cutanée diffuse tendent à avoir une évolution clinique plus agressive et enfin à développer des complications viscérales (habituellement au cours des 3 à 5 premières années) qui, si elles sont sévères, peuvent entraîner la mort. L'insuffisance cardiaque peut être incontrôlable. L'ectopie ventriculaire, même asymptomatique, augmente le risque de mort subite.
La sclérodermie systémique (syndrome CREST) peut rester non évolutive pendant de longues périodes; des anomalies viscérales (p. ex., hypertension artérielle pulmonaire par maladie vasculaire du poumon, une forme particulière de la cirrhose biliaire) apparaissent finalement, mais l'évolution est souvent remarquablement bénigne.
Référence pour le pronostic
1. Hao Y, Hudson M, Baron M, et al: Early mortality in a multinational systemic sclerosis inception cohort. Arthritis Rheumatol 69(5):1067–1077, 2017. doi: 10.1002/art.40027
Traitement de la sclérodermie
Le traitement est généralement symptomatique et fonction des organes atteints
Aucun médicament n'influe significativement sur le cours naturel de la sclérodermie, mais divers médicaments sont utiles dans le traitement de symptômes spécifiques ou de systèmes d'organes. Les corticostéroïdes peuvent s'avérer utiles en cas de myosite ou de connectivite mixte évidentes, mais peuvent prédisposer aux crises rénales, ils ne doivent donc être utilisés que si nécessaire.
Divers immunosuppresseurs, dont l'azathioprine, le mycophénolate mofétil et le cyclophosphamide, peuvent être utiles en cas de pneumopathie interstitielle. Le mycophénolate mofétil est efficace dans le traitement de la maladie pulmonaire interstitielle associée à la sclérodermie (1) et a été considéré comme un traitement standard.
Récemment, le tocilizumab, un bloqueur anti-IL-6 (162 mg par voie sous-cutanée une fois toutes les deux semaines si < 100 kg et 162 mg par voie sous-cutanée 1 fois/semaine si > 100 kg) a été démontré préserver la fonction pulmonaire dans la maladie pulmonaire interstitielle associée à la sclérodermie et devient une alternative au mycophénolate mofétil (2).
L'agent antifibrotique nintedanib (150 mg par voie orale toutes les 12 heures) a été démontré ralentir la vitesse de déclin de la fonction pulmonaire dans la maladie pulmonaire interstitielle associée à la sclérodermie et peut être ajouté à l'immunosuppression en cas de maladie évolutive malgré un traitement immunosuppresseur adéquat (3).
L'époprosténol (prostacycline) et le bosentan sont utilisés dans l'hypertension artérielle pulmonaire. La réussite de la transplantation pulmonaire a été rapportée.
Les inhibiteurs calciques, tels que la nifédipine orale à longue durée d'action (p. ex., 30 à 120 mg/jour), peuvent être efficaces dans le syndrome de Raynaud, mais peuvent aggraver le reflux gastrique. Le bosentan, le sildénafil, le tadalafil et le vardénafil sont d'autres alternatives en cas de syndrome de Raynaud sévère. Les patients doivent s'habiller chaudement, ils doivent porter des mitaines et garder leur tête au chaud. Les perfusions IV de prostaglandine E1 (alprostadil) ou d'époprosténol ou de bloqueurs sympathiques sont utilisées en cas d'ischémie digitale sévère.
L'œsophagite peptique est améliorée par de petits repas fractionnés, de hautes doses d'inhibiteurs de la pompe à protons, en dormant avec la tête du lit relevée et ne pas se coucher dans les 3 heures du dernier repas. Les sténoses œsophagiennes peuvent nécessiter des dilatations périodiques; un reflux gastro-œsophagien peut nécessiter une gastroplastie. La ciprofloxacine orale 500 mg 2 fois/jour ou l'association de métronidazole (500 mg 3 fois/jour) et de triméthoprime/sulfaméthoxazole double concentration (1 comprimé 2 fois/jour) pendant 7 à 10 jours ou un autre antibiotique à large spectre peut supprimer la croissance excessive de la flore intestinale et peut soulager les symptômes de prolifération bactérienne de l'intestin grêle, tels que ballonnements, flatulences et diarrhée.
La kinésithérapie permet de préserver la force musculaire, mais est insuffisante pour prévenir les rétractions articulaires.
Aucun traitement de la calcinose n'apporte de bénéfice réel. Cependant, le thiosulfate de sodium injecté dans la lésion peut être utilisé, ainsi que l'exérèse chirurgicale de lésions de grande taille qui affectent la fonction articulaire ou sont pénibles pour le patient.
En cas de crise rénale aiguë, une urgence médicale, un traitement rapide par un inhibiteur de l'ECA peut considérablement allonger la survie. La mortalité de la crise rénale reste élevée, mais la crise est souvent réversible si le traitement est rapide. La dialyse peut être nécessaire, temporairement ou à long terme. La transplantation rénale est une option réalisable en cas de maladie rénale en phase terminale.
Des preuves récentes ont montré que la greffe de cellules souches hématopoïétiques autologues en cas de SSc généralisée précoce augmentait la survie après la première année de manière plus importante que le cyclophosphamide IV; cependant, la mortalité était plus élevée au cours de la première année. Cette technique pourrait devenir une option à l'avenir pour certains patients (4).
Références pour le traitement
1. Tashkin DP, Roth MD, Clements PJ, et al: Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): A randomised controlled, double-blind, parallel group trial. Lancet Respir Med 4(9):708–719, 2016. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30152-7
2. Roofeh D, Lin CJF, Goldin J, et al. Tocilizumab prevents progression of early systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. Arthritis Rheumatol 73(7):1301-1310, 2021. doi:10.1002/art.41668
3. Distler O, Highland KB, Gahlemann M, et al: Nintedanib for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. N Engl J Med 380(26):2518-2528, 2019. doi:10.1056/NEJMoa1903076
4. van Laar JM, Farge D, Sont JK, et al: Autologous hematopoietic stem cell transplantation vs intravenous pulse cyclophosphamide in diffuse cutaneous systemic sclerosis: A randomized clinical trial. JAMA 311(24):2490–2498, 2014. doi: 10.1001/jama.2014.6368
Points clés
Les anomalies pathologiques clés de la sclérodermie systémique touchent la peau et les articulations et comprennent un syndrome de Raynaud, et des anomalies de l'œsophage, mais des manifestations potentiellement mortelles peuvent impliquer des organes tels que les poumons, le cœur ou les reins.
La sclérodermie doit être évoquée en cas de syndrome de Raynaud, d'atteintes musculosquelettiques ou de manifestations cutanées typiques, de dysphagie inexpliquée, de malabsorption, de maladie pulmonaire interstitielle, d'hypertension artérielle pulmonaire, de cardiomyopathies, de troubles de la conduction.
Dosage des anticorps antinucléaires (AAN), Scl-70 (topo-isomérase I), et anticentromères.
Comme il n'existe pas de traitement modificateur de la maladie d'efficacité évidente, traiter directement les organes touchés.
