Traitement pharmacologique de la dépression

Les patients et leurs proches doivent être avertis que quelques patients peuvent sembler plus agités, déprimés et anxieux moins d'une semaine après le début du traitement par un antidépresseur ou l'augmentation de la dose; les symptômes qui s'aggravent avec le traitement doivent être signalés au médecin. Cette situation doit être étroitement surveillée car certains patients, en particulier l'enfant et l'adolescent, présentent un risque suicidaire accru si l'agitation, l'aggravation transitoire de la symptomatologie dépressive et l'anxiété ne sont pas détectées et rapidement traitées.

Plusieurs analyses des bases de données de la Food and Drug Administration (FDA) des essais menés par l'industrie ont conduit à un avertissement selon lequel les antidépresseurs en général étaient associés à un risque accru d'idées suicidaires et de tentatives de suicide chez les patients âgés de ≤ 24 ans. Des analyses ultérieures de la FDA et d'autres données ont jeté le doute sur cette conclusion (1).

Des preuves suggèrent que le risque de suicide n'est pas différent entre les classes d'antidépresseurs, dont les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline, les antidépresseurs tricycliques et les inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO). Les preuves ne permettent pas de déterminer quantitativement le risque associé à des antidépresseurs spécifiques.

Ces médicaments empêchent la recapture de la sérotonine (5-hydroxytryptamine [5-HT]). Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine comprennent citalopram, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline et vilazodone. Bien que ces médicaments aient le même mécanisme d'action, des différences de propriétés cliniques rendent le choix du produit important. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ont une marge d'action thérapeutique étendue; ils sont relativement faciles à administrer, nécessitant peu d'ajustement de posologies (sauf pour la fluvoxamine).

En inhibant la recapture présynaptique de la 5-HT, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine augmentent la quantité de 5-HT qui stimule les récepteurs 5-HT post-synaptiques. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine sont sélectifs en ce qui concerne le système 5-HT sérotoninergique, mais pas spécifiques des différents récepteurs 5-HT. Ainsi, ils stimulent les récepteurs 5-HT₁, associant des effets antidépresseurs et anxiolytiques, mais ils stimulent également les 5-HT₂, provoquant souvent anxiété, insomnie et dysfonctionnement sexuel et les récepteurs 5-HT₃, ce qui induit souvent des nausées et des céphalées. Ainsi, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine peuvent paradoxalement soulager et générer de l'anxiété.

Quelques patients peuvent sembler plus agités, déprimés et anxieux pendant la semaine de démarrage du traitement par inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ou au moment de l'augmentation les posologies et des inquiétudes ont été exprimées concernant le risque de suicide associé aux inhibiteurs de la recapture de la sérotonine.

Des troubles sexuels (en particulier des difficultés à atteindre l'orgasme, mais également une diminution de la libido et des troubles de l'érection) surviennent chez plus d'1/3 des patients. Certains inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine entraînent une prise de poids. D'autres, en particulier la fluoxétine, peuvent entraîner une anorexie pendant les premiers mois de traitement. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ont peu d'effets anticholinergiques, adrénolytiques et peu d'effets sur la conduction cardiaque. La sédation est minime ou inexistante, mais au cours des premières semaines de traitement, certains patients peuvent présenter une somnolence diurne. Des selles molles ou une diarrhée surviennent chez certains patients.

Les interactions médicamenteuses sont relativement rares; cependant, la fluoxétine, la paroxétine et la fluvoxamine peuvent inhiber les isoenzymes du cytochrome P-450 (CYP-450), peuvent induire de graves interactions pharmacologiques. Par exemple, ces médicaments peuvent inhiber le métabolisme de certains bêta-bloqueurs, dont le propranolol et le métoprolol, induisant potentiellement hypotension et bradycardie.

Des symptômes de sevrage (p. ex., irritabilité, anxiété, nausées) peuvent survenir si le médicament est arrêté brusquement; ces effets sont moins fréquents avec la fluoxétine.

Ces molécules bloquent en premier lieu les récepteurs 5-HT₂ et inhibent également la recapture de la 5-HT et de la noradrénaline. Les modulateurs de la sérotonine comprennent

• Trazodone

• Mirtazapine

Les molécules modulatrices de la sérotonine ont des effets antidépresseurs et anxiolytiques, mais n'entraînent pas de dysfonctionnement sexuel.

La trazodone a provoqué un priapisme (dans 1 cas/1000) et, agissant comme un alpha-1-bloqueur noradrénergique, elle peut déclencher une hypotension orthostatique (posturale). La trazodone est très sédative, son utilisation à des doses antidépressives efficaces (p. ex., > 200 mg/jour) est limitée. Elle est, le plus souvent, administrée au coucher chez le patient dépressif qui présente une insomnie.

La mirtazapine est un inhibiteur de la 5-HT et bloque les autorécepteurs alpha-2-adrénergiques, ainsi que les récepteurs 5-HT₂ et 5-HT₃. Il en résulte une augmentation du fonctionnement sérotoninergique et noradrénergique sans dysfonctionnement sexuel ni nausées. Elle n'a pas d'effets indésirables cardiaques, a une interaction minime avec les enzymes hépatiques qui métabolisent les médicaments et est généralement bien tolérée, bien qu'elle puisse entraîner une sédation et une prise de poids dues au blocage H₁ (histamine).

Ces médicaments (p. ex., desvenlafaxine, duloxétine, levomilnacipran, venlafaxine, vortioxétine) ont un mécanisme d'action double 5-HT et noradrénergique, comme les antidépresseurs tricycliques.

Cependant, leur toxicité se rapproche de celle des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine(ISRS). Les nausées sont le problème le plus courant au cours des 2 premières semaines; des augmentations de pression artérielle modestes en fonction des doses sont observées avec des doses élevées. Cependant, les symptômes de sevrage (p. ex., irritabilité, résurgence anxieuse, nausées) surviennent souvent quand le médicament est arrêté brusquement.

La duloxétine ressemble à la venlafaxine dans son efficacité et ses effets indésirables.

Cette classe de médicaments influence favorablement les fonctions dopaminergiques et noradrénergiques, par des mécanismes qui ne sont pas clairement compris et n'affecte pas le système 5-HT.

Le bupropion est actuellement le seul médicament de cette classe à être utilisé. Il peut être intéressant chez le patient déprimé souffrant d'un trouble d'hyperactivité/déficit attentionnel ou d'une dépendance à la cocaïne et pour le sevrage tabagique. Le bupropion déclenche une HTA chez un petit nombre de patients, mais n'a pas d'autres effets sur le système cardiovasculaire. Le bupropion peut provoquer des convulsions chez 0,4% des patients qui prennent des doses > 150 mg 3 fois/jour (ou > 200 mg forme retard 2 fois/jour ou > 450 mg à libération prolongée 1 fois/jour) (1); le risque est augmenté en cas de boulimie. Le bupropion n'a pas d'effets indésirables sur le plan sexuel et a peu d'interactions avec les médicaments administrés d'une façon concomitante, bien qu'il inhibe l'enzyme hépatique CYP2D6. L'agitation, qui est fréquente, est considérablement atténuée par l'utilisation de la forme retard ou à libération prolongée.

Ce groupe de médicaments, autrefois l'unique traitement médicamenteux, comprend les tricycliques (amines tertiaires amitriptyline et imipramine et leurs métabolites amines secondaires nortriptyline et désipramine), les tricycliques modifiés et les antidépresseurs tétracycliques.

En aigu, ces antidépresseurs hétérocycliques augmentent principalement la biodisponibilité de la noradrénaline et en partie de la 5-HT, bloquant leur recapture dans la fente synaptique. L'utilisation à long terme désensibilise les récepteurs alpha-1-adrénergiques sur la membrane post-synaptique, une possible voie finale commune de leur activité antidépressive.

Bien qu'ils soient efficaces, ces médicaments sont à présent rarement utilisés, car le surdosage entraîne une intoxication et ils ont plus d'effets indésirables que d'autres antidépresseurs. Les effets indésirables les plus fréquents des hétérocycliques sont dus à leur effet de blocage muscarinique, de l'histaminique et de leur action alpha-1-adrénolytique. De nombreux hétérocycliques ont des effets anticholinergiques et sont donc inutilisables par la personne âgée et le patient qui présente une hypertrophie prostatique bénigne, un glaucome ou une constipation chronique. Tous les hétérocycliques, en particulier la maprotiline et la clomipramine, abaissent le seuil épileptogène.

Ces médicaments inhibent la désamination oxydative des 3 classes d'amines biogènes (noradrénaline, dopamine et 5-HT) et des autres phényléthamines.

Leur intérêt principal est le traitement de la dépression résistante ou atypique lorsque les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, les antidépresseurs tricycliques, et parfois même l'électroconvulsivothérapie (sismothérapie) sont inefficaces.

Les IMAO (inhibiteurs de la monoamine oxydase), des antidépresseurs commercialisés aux États-Unis (p. ex., phénelzine, tranylcypromine, isocarboxazide), sont irréversibles et non sélectifs (ils inhibent la MAO-A et la MAO-B). Un autre IMAO (sélégiline), qui n'inhibe que la MAO-B à des doses inférieures, est disponible sous forme de patch.

Les crises hypertensives peuvent se produire si les IMAO qui inhibent la MAO-A et la MAO-B sont ingérées en même temps qu'un médicament sympathomimétique ou qu'un aliment contenant de la tyramine ou de la dopamine. Cet effet est appelé "effet fromage", car le fromage bien fait a un contenu élevé en tyramine. Les IMAO sont peu utilisés par crainte de cette réaction. La posologie inférieure du patch de sélégiline est considérée comme sûre à utiliser sans restrictions alimentaires spécifiques, sauf si le dosage est plus élevé que les niveaux de départ (un patch de 6 mg). Les IMAO plus sélectifs et réversibles (p. ex., moclobémide et béfloxatone), qui inhibent les MAO-A, sont peu sujets à ces interactions mais ils ne sont pas disponibles aux États-Unis.

Pour prévenir l'HTA et les crises fébriles, les patients sous IMAO doivent éviter les médicaments sympathomimétiques (p. ex., la pseudo-éphédrine), le dextrométhorphane, la réserpine et la mépéridine, ainsi que les aliments comme la bière au malt, les vins type Chianti, le sherry, des liqueurs, les boissons fermentées, les aliments trop mûrs ou passés qui contiennent de la tyramine ou de la dopamine (p. ex., les fèves ou les haricots, les extraits de levure, les figues séchées, les raisins secs, les yaourts, le fromage, la crème fraîche, la sauce soja, le hareng mariné, le caviar, le foie, la pelure de banane et plus généralement les viandes attendries).

D'autres effets indésirables fréquents des IMAOs comprennent des troubles de l'érection (moins fréquents avec la tranylcypromine), l'anxiété, les nausées, les vertiges, l'insomnie, des œdèmes des extrémités et une prise de poids.

Les IMAO ne doivent pas être associés à d'autres types d'antidépresseurs et on doit laisser au moins 2 semaines (5 semaines dans le cas de la fluoxétine, qui a une demi-vie longue) entre l'utilisation des 2 classes médicamenteuses. Les IMAO utilisés avec les antidépresseurs qui affectent le système 5-HT (p. ex., les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine) peuvent causer un syndrome sérotoninergique (une maladie potentiellement mortelle dans laquelle les patients peuvent présenter des modifications de l'état mental, une hyperthermie et une hyperactivité neuromusculaire et végétative).

Le patient prenant des IMAO et qui aurait besoin d'un traitement antiasthmatique, antiallergique ou d'anesthésiques locaux ou généraux, doit être traité sous le contrôle d'un psychiatre, d'un interniste, d'un dentiste ou d'un anesthésiste ayant l'expérience nécessaire en neuropsychopharmacologie.

L'agomélatine est un agoniste mélatoninergique (MT1/MT2) et un antagoniste du récepteur de 5-HT_2C qui est pris au coucher. Elle est utilisée dans les épisodes dépressifs majeurs.

L'agomélatine a moins d'effets secondaires que la plupart des antidépresseurs et ne provoque pas de sédation pendant la journée, d'insomnie, de prise de poids, ou de dysfonctionnement sexuel. Elle ne crée pas de dépendance et ne provoque pas de symptômes de sevrage. Elle peut provoquer des céphalées, des nausées, et de la diarrhée. Elle peut également augmenter les taux d'enzymes hépatiques, et ces taux doivent être mesurés avant que le traitement ne soit démarré puis tous les 6 semaines par la suite. Elle est contre-indiquée chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique.

De nombreuses études ont montré que les doses de kétamine sous-anesthésiques, plutôt qu'anesthésiques, produisaient souvent une résolution unique rapide, bien que typiquement de courte durée, des symptômes dépressifs en cas de trouble dépressif majeur résistant au traitement (1). L'énantiomère s de la kétamine, l'eskétamine, est également disponible dans cette population (2).

Le mécanisme d'action présumé de la kétamine infra-anesthésique est particulièrement intéressant car il n'implique pas principalement une action sur les récepteurs de la monoamine comme c'est le cas avec presque tous les autres antidépresseurs actuellement approuvés. Au lieu de cela, on pense que les effets commencent par le blocage du récepteur du N-méthyle-D-acide aspartique (NMDA) qui inhibe la libération de glutamate. Ceci, à son tour, augmente la synthèse du "brain-derived neurotrophic factor (BDNF)" et par l'activation des récepteurs "mammalian target of rapamycine" (mTOR) et de l'acide alpha-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazoléproprionique (AMPA), induit une augmentation rapide de la densité dendritique de la colonne vertébrale en cellules pyramidales corticales spécifiquement affectées par le stress chronique et l'hypercortisolémie.

La majorité des patients recevant une dose antidépressive de kétamine présentent une amélioration globale des symptômes dépressifs qui culmine en 3 à 4 heures et, dans la plupart des cas, diminue au cours des 1 à 2 semaines suivantes. Des administrations multiples sur plusieurs semaines allongent la durée de l'amélioration, mais les taux de rechute sont élevés au cours des mois suivants. De nombreuses cliniques de kétamine titrent l'intervalle entre les traitements, et certains patients peuvent maintenir une amélioration par des traitements mensuels

Les effets indésirables sont généralement limités à une période de 1 à 2 heures après l'administration et comprennent une déréalisation, une augmentation de la pression artérielle, des nausées et des vomissements. La kétamine ayant un potentiel d'abus bien connu, l'administration doit être limitée au cabinet ou à l'hôpital.

La kétamine est généralement administrée par voie intraveineuse dans ce contexte, mais elle est également disponible par voie orale ou intranasale. L'éscétamine est administrée par voie intranasale.

Le patient doit être surveillé en hospitalisation pendant 2 heures après l'administration et être avisé de ne pas conduire jusqu'au lendemain. Une hypertension artérielle aiguë peut nécessiter une intervention.

Le choix du médicament peut être guidé par un antécédent de réponse à un antidépresseur spécifique. Sinon, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine sont les médicaments de 1ère intention. Bien que les différents inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine aient une efficacité similaire dans les cas habituels, certaines propriétés les rendent plus ou moins appropriés à certains patients (voir tableau Antidépresseurs).

Si un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine est inefficace, un autre inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine peut lui être substitué, ou un antidépresseur d'une autre classe peut être utilisé en lieu et place. Le tranylcypromine est souvent efficace en cas de dépression résistante aux traitements bien menés par d'autres antidépresseurs; il doit être administré par un médecin expérimenté dans l'utilisation des IMAO (inhibiteurs de la monoamine oxydase). Le soutien psychologique du patient et de ses proches est particulièrement important dans les cas résistants.

L'insomnie, un effet indésirable fréquent des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, est traitée en réduisant la posologie, en administrant la dose le matin ou en ajoutant une faible dose de trazodone ou d'un autre antidépresseur sédatif au coucher. Les nausées et les selles molles en début de traitement disparaissent généralement après, mais les céphalées pulsatiles ne s'atténuent pas toujours, nécessitant un changement de classe médicamenteuse. Un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine doit être interrompu s'il entraîne une agitation. Lorsque la baisse de la libido, l'impuissance ou une anorgasmie surviennent pendant le traitement par des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, une réduction de la posologie ou un passage à un modulateur de la sérotonine ou à un inhibiteur de la recapture de dopamine-noradrénaline peuvent être utiles.

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine qui sont plutôt stimulants pour nombre de patients dépressifs doivent être administrés le matin. La prise unique d'antidépresseurs hétérocycliques au coucher rend généralement les sédatifs inutiles, diminue les effets indésirables pendant la journée et améliore l'observance. Les IMAO (inhibiteurs de la monoamine oxydase) sont habituellement administrés le matin et en début d'après-midi pour éviter une stimulation excessive.

La réponse thérapeutique avec la plupart des différentes classes d'antidépresseurs, se manifeste généralement au bout de 2 à 3 semaines (mais parfois dès le 4e jour, et parfois à 8 semaines). En cas de premier épisode dépressif léger ou modéré, l'antidépresseur doit être administré pendant 6 mois, puis diminué progressivement sur 2 mois. Lorsque l'épisode est sévère ou récidivant ou lorsqu'il existe un risque suicidaire, la dose qui amène une guérison complète doit être poursuivie en traitement d'entretien.

En cas de dépression psychotique, l'association d'un antidépresseur et d'un antipsychotique est plus efficace que chacun des deux utilisé seul (1). Les patients qui ont guéri d'une dépression psychotique sont à risque plus élevé de rechute que ceux qui avaient une dépression non psychotique, le traitement prophylactique est donc particulièrement important.

La poursuite du traitement par un antidépresseur pendant 6 à 12 mois (jusqu'à 2 ans chez le patient de > 50) ans en ambulatoire est habituellement nécessaire pour éviter les rechutes.

La plupart des antidépresseurs, en particulier les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine doivent être diminués progressivement puis arrêtés (en diminuant la dose de 25%/semaine) plutôt que d'être arrêtés brutalement; arrêter les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine brutalement peut favoriser un syndrome de sevrage (nausées, frissons, douleurs musculaires, états vertigineux, anxiété, irritabilité, insomnie, fatigue). La probabilité et la sévérité du sevrage varient en sens inverse de la demi-vie des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine.