La polyglobulie essentielle est une néoplasie myéloproliférative chronique caractérisée par une augmentation des globules rouges morphologiquement normaux (sa caractéristique principale), mais également des globules blancs et des plaquettes. Dix à 15% des patients finissent par développer une myélofibrose et une insuffisance médullaire; une leucémie aiguë survient spontanément dans 1,0 à 2,5% des cas. Non traitée, il existe un risque accru de saignement et de thrombose artérielle ou veineuse. Les manifestations courantes comprennent une splénomégalie, des événements macro- ou microvasculaires (p. ex., des accidents ischémiques transitoires, une érythromélalgie, une migraine oculaire) et un prurit aquagénique (prurit provoqué par l'exposition à l'eau chaude). Le diagnostic est fait par la numération formule sanguine complète, la recherche des mutatiuons de ou rarement de et des critères cliniques. Le traitement consiste en une phlébotomie, de faibles doses d'aspirine, du ruxolitinib, de l'interféron et rarement une transplantation de cellules souches.
(Voir aussi Revue générale des néoplasies myéloprolifératives.)
La polyglobulie essentielle est le plus fréquent des syndromes myéloprolifératifs; l'incidence aux États-Unis est estimée à 1,97/100 000 (1) et augmente avec l'âge. L'âge moyen au moment du diagnostic est d'environ 60 ans, mais il est beaucoup plus précoce chez les femmes, qui peuvent se présenter au cours de leur deuxième et troisième décennies, parfois avec un syndrome de Budd-Chiari.
Références générales
1. Anía BJ, Suman VJ, Sobell JL, Codd MB, Silverstein MN, Melton LJ 3rd: Trends in the incidence of polycythemia vera among Olmsted County, Minnesota residents, 1935-1989. Am J Hematol 47(2):89–93, 1994. doi:10.1002/ajh.2830470205
Physiopathologie de la polyglobulie essentielle
La polyglobulie essentielle s'associe à une production accrue de globules rouges, de globules blancs et de plaquettes. Ainsi, la polyglobulie essentielle est une pan-myélose du fait de l'augmentation des 3 lignées du sang périphérique. Le terme d'érythrocytose s'applique à l'augmentation de production limitée à la lignée rouge; l'érythrocytose isolée peut se produire dans le cadre de la polyglobulie essentielle mais est plus souvent due à d'autres causes (voir Érythrocytoses secondaires). Dans la polyglobulie essentielle, la production des globules rouges se produit indépendamment du taux d'érythropoïétine sérique, qui est habituellement bas mais peut être normal. Cependant, le récepteur de la thrombopoïétine étant le seul récepteur du facteur de croissance d's cellules souches hématopoïétiques, une thrombocytose peut survenir avant l'érythrocytose.
Une hématopoïèse extramédullaire peut se développer dans la rate, le foie et dans d'autres sites à potentialités hématopoïétiques. Dans la polyglobulie essentielle, contrairement aux érythrocytoses secondaires, l'augmentation de la masse des globules rouges est souvent masquée initialement par une augmentation du volume plasmatique qui maintient l'hématocrite dans la plage normale. Ceci est particulièrement le cas chez les femmes, qui peut présenter une thrombose veineuse hépatique et un hématocrite normal.
Dans la polyglobulie essentielle, l'absorption du fer est augmentée en raison de la suppression de la production d'hepcidine. En cas de carence en fer, les globules rouges deviennent de plus en plus petits (microcytose) parce que la concentration en hémoglobine des globules rouges est privilégiée aux dépens du volume des globules rouges (volume globulaire moyen). Bien que les patients qui présentent une carence en fer due à d'autres causes deviennent anémiques, les patients qui ont une polyglobulie ont une production accrue de globules rouges et donc, même en cas de carence en fer, les patients atteints de polyglobulie peuvent avoir une hématocrite normale mais une numération érythrocytaire et des indices de globules rouges microcytaires élevés; cette association de signes est une caractéristique de la polyglobulie essentielle.
Finalement, environ 10 à 15% des patients évoluent vers un syndrome similaire à une myélofibrose primitive mais avec une meilleure survie.
La transformation en leucémie aiguë est rare et peut prendre de nombreuses années à se développer. Le risque de transformation est accru par l'exposition à des agents alkylants, tels que le chlorambucil et le busulfan, le phosphore radioactif (le plus souvent de signification historique) et l'hydroxyurée. La leucémie aiguë est plus fréquente chez l'homme, en particulier après 60 ans.
Base génétique
La polyglobulie essentielle est causée par une mutation d'une cellule souche hématopoïétique.
Les mutations de la Janus kinase 2 (JAK2) sont responsables dans la plupart des cas de polyglobulie essentielle. JAK2 est une enzyme de la classe I de la famille des tyrosines kinases et est impliquée dans la transduction du signal de l'érythropoïétine, de la thrombopoïétine et des récepteurs du granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF). Plus précisément, la mutation JAK2V617F ou la mutation JAK2 exon12 est présente chez 95% des patients atteints de polyglobulie essentielle. Des mutations de la calréticuline (CALR) ont été observées rarement chez des patients qui ont une polyglobulie essentielle sans mutation de JAK2 et des mutations de la protéine adaptatrice lymphocytaire (lymphocytic adaptor protein, LNK) ont été observées chez des patients présentant une érythrocytose isolée. Ces mutations conduisent à l'activation soutenue de la kinase JAK2 qui provoque une production de cellules sanguines excessive, indépendante des taux d'érythropoïétine.
Complications
Les complications de la polyglobulie essentielle comprennent
Thrombose
Saignements
Dans la polyglobulie essentielle, le volume sanguin augmente et l'augmentation du nombre de globules rouges peut provoquer une hyperviscosité. L'hyperviscosité prédispose à la thrombose macrovasculaire, qui aboutit à un accident vasculaire cérébral, à une thrombose veineuse profonde, à un infarctus du myocarde, à une occlusion des artères ou des veines rétiniennes, à un infarctus splénique (souvent avec un bruit de frottement), ou, en particulier chez les femmes, à un syndrome de Budd-Chiari. Des événements microvasculaires (p. ex., accident ischémique transitoire, érythromélalgie, migraine oculaire) peuvent également survenir.
Les plaquettes peuvent fonctionner anormalement si la numération plaquettaire est 1 000 000/mcL (> 1 000 000 × 109/L) du fait d'un déficit acquis en facteur de von Willebrand car les plaquettes adsorbent et protéolysent les multimères de von Willebrand de haut poids moléculaire. Cette maladie de von Willebrand acquise prédispose à une augmentation de l'importance des hémorragies mais pas à des hémorragies spontanées.
Le turnover cellulaire accru peut entraîner une hyperuricémie, augmentant le risque de goutte et de calculs rénaux d'urate. Les patients qui ont une polyglobulie essentielle sont sujets à une maladie acido-peptique due à Helicobacter pylori infection.
Symptomatologie de la polyglobulie essentielle
La polyglobulie essentielle est souvent asymptomatique, mais finalement l'augmentation du volume sanguin et de la viscosité sanguine entraîne une asthénie, des céphalées, des lipothymies, des troubles visuels et une dyspnée. Le prurit est fréquent, surtout après un bain chaud ou douche (prurit aquagénique) et peut être le premier symptôme. Le visage peut être pléthorique et les veines rétiniennes sont dilatées. Les paumes des mains et les pieds peuvent être rouges, chauds et douloureux, avec parfois une ischémie digitale (érythromélalgie). Plus de 30% des patients présentent une splénomégalie.
Une thrombose peut provoquer des symptômes au niveau du site atteint (p. ex., déficits neurologiques avec accident ischémique transitoire ou permanent, douleur de la jambe, œdème et/ou thrombose des membres inférieurs, perte de vision unilatérale avec occlusion vasculaire rétinienne).
Des saignements typiquement gastro-intestinaux surviennent chez environ 10% des patients.
Un hypermétabolisme peut entraîner une fièvre modérée et une perte de poids et suggère une progression vers une myélofibrose secondaire, qui est cliniquement indiscernable de la myélofibrose primaire, mais a un meilleur pronostic.
Diagnostic de la polyglobulie essentielle (maladie de Vaquez)
Numération formule sanguine
Test pour les mutations de JAK2, CALR, ou LNK (effectuées séquentiellement)
Parfois, mesure de la masse des globules rouges, si disponible
La polyglobulie essentielle est souvent d'abord suspectée devant une NFS anormale (p. ex., hémoglobine > 16,5 g/dL [> 165 g/L] chez l'homme ou > 16,0 g/dL [> 160 g/L] chez la femme). Cependant, les taux d'hémoglobine et d'hématocrite peuvent être trompeurs. L'hématocrite peut être normale du fait de l'expansion du volume plasmatique et l'hémoglobine peut être normale en cas de carence concomitante en fer. Ainsi, une numération élevée des globules rouges est la mesure la plus utile de l'érythrocytose (voir figure Algorithme pour le diagnostic de l'érythrocytose).
Algorithme pour le diagnostic de l'érythrocytose
Associé à l'érythrocytose, le nombre de neutrophiles et de plaquettes est habituellement, mais non toujours, augmenté. La polyglobulie essentielle peut se présenter avec une thrombocytose seule due à une érythrocytose masquée ou parce que la thrombocytose survient avant l'érythrocytose.
En cas d'élévation isolée de l'hématocrite, une polyglobulie essentielle peut être présente, mais une polyglobulie secondaire, cause beaucoup plus fréquente d'élévation de l'hématocrite, doit être envisagée en premier. La polyglobulie essentielle doit toujours être évoquée en cas d'hématocrite normal mais avec une érythrocytose microcytaire et des signes de carence en fer; cette association de signes est caractéristique de la polyglobulie essentielle.
La polyglobulie essentielle peut également être suspectée en fonction des signes cliniques, dont la thrombose d'un site inhabituel, tel qu'un syndrome de Budd-Chiari chez la femme ou une thrombose de la veine porte chez l'homme.
La difficulté diagnostique de la polyglobulie essentielle est que plusieurs autres néoplasies myéloprolifératives peuvent porter les mêmes mutations génétiques et les mêmes signes au niveau de la moelle osseuse. Bien que le signe principal de la polyglobulie essentielle soit l'érythrocytose, certains patients présentent une leucocytose ou une thrombocytose isolées et n'ont pas initialement une hématocrite élevée. Les néoplasies myéloprolifératives peuvent évoluer au fil du temps et même la myélofibrose primitive peut se transformer en polyglobulie essentielle.
Ainsi, les patients suspectés de présenter une polyglobulie essentielle doivent être explorés pour rechercher des mutations JAK2V617F (exon 14) et de JAK2 exon12. Si ces résultats sont négatifs, une recherche des mutations de CALR et LNK est effectuée. La présence d'une mutation causale connue chez un patient présentant une érythrocytose isolée est fortement en faveur du diagnostic de polyglobulie essentielle. Si l'érythrocytose n'est pas évidente, effectuer une mesure directe de la masse des globules rouges et du volume plasmatique (p. ex., avec des globules rouges marqués au chrome et de l'albumine marquée à l'iode 131, bien que ce test ne soit habituellement disponible que dans les centres spécialisés) pour différencier une polyglobulie vraie d'une polyglobulie relative et d'une polyglobulie essentielle d'autres syndromes myéloprolifératifs (qui ne comportent pas d'augmentation de la masse des globules rouges). Si une érythrocytose est présente mais que les causes secondaires n'ont pas été exclues, le taux sérique de l'érythropoïétine doit être mesuré. Les patients qui ont une polyglobulie essentielle ont généralement des taux sériques d'érythropoïétine normaux-bas ou bas; des taux élevés suggèrent une érythrocytose secondaire.
La ponction et la moelle osseuse ne permet pas de diagnostiquer la polyglobulie essentielle. Lorsqu'il est pratiqué, l'examen de la moelle osseuse par ponction et biopsie médullaire montre typiquement une pan myélose, de grands mégacaryocytes en amas, et parfois une augmentation des fibres de réticuline. Cependant, aucun signe de la moelle osseuse ne différencie de manière certaine la polyglobulie essentielle des autres troubles avec érythrocytose excessive (p. ex., polyglobulie familiale congénitale) ou d'autres néoplasies myéloprolifératives, parmi lesquelles la polyglobulie essentielle est la plus fréquente.
La maladie de von Willebrand acquise (en tant que cause de saignement) peut être diagnostiquée par la diminution de l'antigène du facteur de von Willebrand plasmatique en utilisant le test cofacteur de la ristocétine.
Les anomalies biologiques non spécifiques qui peuvent survenir dans la polyglobulie essentielle comprennent l'élévation du taux de vitamine B12 et de la capacité de liaison de la vitamine B12, une hyperuricémie et une hyperuricosurie (présentes chez ≥ 30% des patients), et une diminution de l'expression de MPL (récepteur de la thrombopoïétine) dans les mégacaryocytes et les plaquettes. Ces tests ne sont pas nécessaires pour le diagnostic.
Traitement de la polyglobulie essentielle
Saignée
Éventuellement traitement par l'aspirine
Thérapie éventuellement ciblée par le ruxolitinib ou l'interféron pégylé
Le traitement doit être adapté à chaque individu, en fonction de l'âge, du sexe, de l'état général, des manifestations cliniques et des données hématologiques (1). Cependant, les critères antérieurs utilisés pour stratifier le traitement selon une classification à haut ou faible risque tels que l'âge et la thrombocytose extrême (1 000 000/mcL [1000 × 109/L]) n'ont pas été validés prospectivement et ne sont pas recommandés pour guider le traitement. La charge quantitative de l'allèle de mutation JAK2 V617F est un indicateur utile. Généralement, lorsque cette charge allélique est inférieure à 50%, les patients ont tendance à avoir une maladie indolente.
Bien que des numérations leucocytaires très élevées (> 30 000/mL [> 30 × 109/L]) aient été corrélées avec l'accélération de la maladie, il n'y a pas de preuve que l'abaissement du nombre de leucocytes par la chimiothérapie prolonge la survie. En fait, les cellules souches hématopoïétiques de la polyglobulie essentielle sont résistantes à la chimiothérapie conventionnelle et l'abaissement de la numération leucocytaire ou plaquettaire ne prévient pas la thrombose si la masse des globules rouges n'est pas normalisée par phlébotomie.
Saignée
La phlébotomie est le pilier de la thérapie. Les objectifs de la phlébotomie sont une hématocrite < 45% chez les hommes et < 42% chez les femmes. Un essai contrôlé randomisé a montré que les patients randomisés à une hématocrite < 45% avaient un taux significativement plus faible de décès d'origine cardiovasculaire et de thrombose, que ceux qui avaient une hématocrite objectif de 45 à 50% (2). Pendant la grossesse, le taux d'hématocrite doit être abaissé à < 35%; le fœtus recevra toujours suffisamment de fer.
Une soustraction initiale de 500 mL de sang est faite et renouvelée 1 jour/2. Une quantité plus faible est prélevée (c'est-à-dire, 200 à 300 mL 2 fois/semaine) chez les patients âgés ou présentant des affections cardiaques ou cérébrovasculaires. Une fois la réduction de l'hématocrite obtenue, il est contrôlé tous les mois et maintenu à ce taux selon les besoins au moyen de saignées supplémentaires. Si nécessaire, la volémie peut être maintenue par des solutions de colloïdes ou de cristalloïdes.
Les plaquettes peuvent augmenter après une phlébotomie, mais cette augmentation est petite et transitoire et une augmentation progressive du nombre de plaquettes ainsi que du nombre de leucocytes est une caractéristique de la polyglobulie essentielle et ne nécessite aucune thérapie chez les patients asymptomatiques.
Chez les patients traités uniquement par phlébotomie, les besoins en phlébotomie finiront par diminuer. Ce n'est pas le signe d'une défaillance de la moelle osseuse (c'est-à-dire de la phase dite épuisée), mais plutôt d'une augmentation du volume plasmatique.
Une nouvelle classe d'agents, les mimétiques de l'hepcidine, tels que le rusfertide, est à l'étude (3). Ces agents sont utilisés pour prévenir l'absorption du fer, qui est augmentée dans la polyglobulie essentielle. Ils peuvent éviter la nécessité d'une phlébotomie supplémentaire une fois les réserves de fer corporel épuisées par la phlébotomie.
Aspirine
L'aspirine atténue les symptômes des événements microvasculaires. Ainsi, les patients présentant des symptômes d'érythromélalgie, de migraine oculaire ou d'attaques ischémiques transitoires doivent prendre de l'aspirine 81 à 100 mg par voie orale 1 fois/jour, sauf contre-indication (p. ex., à cause d'une maladie de von Willebrand acquise); des doses plus élevées peuvent être nécessaires, mais augmentent nettement le risque d'hémorragie. L'aspirine ne réduit pas l'incidence des événements macrovasculaires et n'est donc pas indiquée en cas de polyglobulie essentielle asymptomatique (en l'absence d'autres indications), en particulier chez les patients de > 65 ans.
Traitement myélosuppresseur
De nombreuses études ont montré que de nombreux traitements myélosuppresseurs, dont l'hydroxyurée, le phosphore radioactif et les agents alkylants tels que le busulfan et le chlorambucil, ne réduisent pas l'incidence des thromboses et n'améliorent pas la survie par rapport à la phlébotomie appropriée parce que la cellule souche hématopoïétique atteinte y est résistante. Des agents tels que le chlorambucil, le busulfan, le phosphore radioactif et l'hydroxyurée peuvent augmenter l'incidence des leucémies aiguës et des tumeurs solides; ces agents ne sont pas recommandés, sauf dans des circonstances particulières. L'hydroxyurée ne doit être prescrite que par des spécialistes connaissant bien son utilisation et sa surveillance.
Si une intervention autre qu'une phlébotomie est nécessaire (p. ex., en raison de symptômes ou d'événements thrombotiques), l'interféron pégylé ou le ruxolitinib sont préférables. L'anagrélide a été utilisé pour contrôler la numération plaquettaire mais présente à la fois une toxicité cardiaque et rénale et peut provoquer une anémie.
Dans la polyglobulie essentielle, l'interféron alpha-2b pégylé, l'interféron alpha-2a et le ropeginterféron alpha-2b (4) ciblent spécifiquement les cellules souches hématopoïétiques atteintes, mais pas les cellules souches normales. Ces médicaments sont habituellement bien tolérées et sont efficaces pour contrôler le prurit et la production excessive de sang ainsi que pour réduire la taille de la rate. Le ropeginterféron alpha-2b ne doit être administré que toutes les 2 à 4 semaines, beaucoup moins fréquemment que les autres produits à base d'interféron alpha (p. ex., tous les deux jours). Les interférons peuvent être utilisés en toute sécurité pendant la grossesse. Environ 20% des patients ont une rémission moléculaire complète, ce qui peut prendre plusieurs années.
Le ruxolitinib, un inhibiteur non spécifique de JAK, est utilisé dans la polyglobulie essentielle et dans la myélofibrose post-polyglobulie essentielle. Dans la polyglobulie essentielle, il est généralement donné au début à la dose de 10 mg par voie orale 2 fois/jour, tant que la réponse se produit sans toxicité excessive. Chez les patients intolérants ou résistants à l'hydroxyurée, le ruxolitinib a démontré une meilleure réponse moléculaire ainsi qu'une rémission complète supérieure et des taux de survie sans événement par rapport aux meilleurs soins de support (5).
Il n'est pas nécessaire d'abaisser le nombre de globules blancs ou de plaquettes jusqu'à la normale chez les patients symptomatiques.
Traitement des complications
La prescription d'allopurinol 300 mg par voie orale 1 fois/jour est appropriée en cas d'hyperuricémie symptomatique ou lorsque le patient est sous traitement myélosuppresseur.
Le prurit peut être traité par des antihistaminiques, mais il est souvent difficile à soulager; le ruxolitinib et l'interféron sont efficaces. La cholestyramine, la cyproheptadine, la cimétidine ou la PUVA therapy, la paroxétine peuvent aussi donner de bons résultats. Après un bain, la peau doit être séchée délicatement.
Références pour le traitement
1. Spivak JL: How I treat polycythemia vera. Blood 134(4):341–352, 2019. doi:10.1182/blood.2018834044
2. Marchioli R, Finazzi G, Specchia G, et al: Cardiovascular events and intensity of treatment in polycythemia vera. N Engl J Med 368:22–33, 2013.
3. Handa S, Ginzburg Y, Hoffman R, Kremyanskaya M: Hepcidin mimetics in polycythemia vera: resolving the irony of iron deficiency and erythrocytosis. Curr Opin Hematol 30(2):45–52, 2023. doi:10.1097/MOH.0000000000000747
4. Gisslinger H, Klade C, Georgiev P, et al: Ropeginterferon alfa-2b versus standard therapy for polycythaemia vera (PROUD-PV and CONTINUATION-PV): a randomised, non-inferiority, phase 3 trial and its extension study [published correction appears in Lancet Haematol 2020 Feb 25;:]. Lancet Haematol 7(3):e196–e208, 2020. doi:10.1016/S2352-3026(19)30236-4
5. Harrison CN, Nangalia J, Boucher R, et al: Ruxolitinib Versus Best Available Therapy for Polycythemia Vera Intolerant or Resistant to Hydroxycarbamide in a Randomized Trial. J Clin Oncol 41(19):3534–3544, 2023. doi:10.1200/JCO.22.01935
Pronostic de la polyglobulie essentielle (maladie de Vaquez)
Une vaste étude portant sur des patients atteints de polyglobulie essentielle a rapporté une survie médiane de 14,1 ans, ce qui était significativement plus mauvais que celui d'une population témoin appariée selon l'âge et le sexe (1).
Les thromboses sont les causes les plus fréquentes de morbidité et de mort, suivies par les complications de la myélofibrose et la leucémie aiguë.
Les mutations génétiques et les anomalies cytogénétiques peuvent faciliter l'identification des sous-groupes pronostiques.
Référence pour le pronostic
1. Tefferi A, Rumi E, Finazzi G, et al: Survival and prognosis among 1545 patients with contemporary polycythemia vera: an international study. Leukemia 27(9):1874–1881, 2013. doi:10.1038/leu.2013.163
Points clés
La polyglobulie essentielle est un trouble myéloprolifératif chronique qui implique une augmentation de la production des lignées cellulaires, des globules rouges, des globules blancs et des plaquettes.
La polyglobulie essentielle est due à des mutations de JAK2 ou rarement de CALR ou de LNK, dans les cellules souches hématopoïétiques qui conduisent à l'activation continue de la kinase JAK2, ce qui provoque la production de cellules en excès.
Les complications comprennent les thromboses, les saignements, et l'hyperuricémie; certains patients finissent par développer une myélofibrose ou rarement, une transformation en leucémie aiguë.
La polyglobulie essentielle est souvent suspectée pour la première fois en raison un hématocrite élevé; les neutrophiles et les plaquettes sont habituellement, mais pas toujours, augmentés.
Test pour les mutations de JAK2, CALR et LNK
La ponction et la biopsie médullaire et le taux sérique d'érythropoïétine n'est habituellement pas utile pour le diagnostic.
La phlébotomie avec un objectif d'hématocrite < 45% chez l'homme et de < 42% chez la femme est essentielle.
Le ruxolitinib et l'interféron pégylé sont les myélosuppresseurs préférés.
