La myélofibrose primitive est une syndrome myéloprolifératif chronique, caractérisé par une fibrose médullaire, une splénomégalie et une anémie avec des érythroblastes circulants et des globules rouges en larme. Le diagnostic nécessite une ponction et une biopsie médullaire et l'élimination d'autres pathologies qui peuvent être associées à une myélofibrose (myélofibrose secondaire). Le traitement est souvent de soutien, mais les inhibiteurs de Janus kinase 2 (JAK2) tels que le ruxolitinib, le fedratinib, le pacritnib ou le momelotinib peuvent diminuer les symptômes et la greffe de cellules souches peut être curative.
(Voir aussi Revue générale des néoplasies myéloprolifératives.)
Physiopathologie de la myélofibrose primitive
La myélofibrose est une augmentation réactive et réversible du collagène de la moelle osseuse souvent avec une hématopoïèse extramédullaire (principalement dans la rate). Une myélofibrose peut être
Primitive (le plus souvent)
Secondaire à un certain nombre d'affections hématologiques, malignes et non malignes (voir tableau Maladies associées à une myélofibrose).
La myélofibrose primitive résulte d'une prolifération clonale de la cellule-souche hématopoïétique multipotente de la moelle. Les cellules progénitrices de la myélofibrose primitive stimulent les fibroblastes de la moelle osseuse (qui ne font pas partie de la transformation néoplasique) à sécréter des quantités excessives de collagène. Le pic de fréquence de la myélofibrose primitive se situe entre 50 et 70 ans et est surtout observé chez les hommes.
Les mutations de la Janus kinase 2 (JAK2) sont présentes dans une proportion élevée de cas de myélofibrose primitive. JAK2 est une enzyme de la famille des tyrosines kinases de classe I et est impliquée dans la transduction du signal de l'érythropoïétine, de la thrombopoïétine et des récepteurs du granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), entre autres entités. Les mutations du gène du récepteur de la thrombopoïétine (MPL) ou de la calréticuline (CALR) peuvent également être la cause de la myélofibrose primitive. Cependant, il existe de rares cas de myélofibrose primitive dans laquelle aucune de ces trois mutations n'est présente (myélofibrose primitive triple négative). Certains de ces patients ont d'autres mutations MPL rares, qui ne peuvent être détectées que par le séquençage de nouvelle génération.
Dans la myélofibrose primitive, des globules rouges nucléés (normoblastes) et les myélocytes sont libérés dans la circulation (leucoérythroblastose) en cas d'hématopoïèse extramédullaire (c'est-à-dire que des organes autres que la moelle ont remplacé la moelle fibrosée en tant que producteur de cellules sanguines du fait d'une fibrose médullaire). Le taux sérique de LDH est souvent élevé. Une insuffisance médullaire se développe finalement, avec, pour conséquences, une anémie et une thrombopénie. Une progression rapide vers la leucémie aiguë se produit chez près de 30% des patients.
La myélofibrose maligne (parfois appelée myélofibrose aiguë) est une variante rare de la myélofibrose caractérisée par une pancytopénie, une myéloblastose et une fibrose médullaire qui a une évolution plus rapidement progressive et est généralement due à un type de leucémie aiguë appelée leucémie mégacaryoblastique aiguë.
Maladies associées à une myélofibrose
Maladie | Exemples |
|---|---|
Tumeurs malignes | Cancer avec métastases de la moelle osseuse Leucémies (en particulier leucémie myéloïde chronique et leucémie à tricholeucocytes) Myélodysplasie Lymphome non hodgkinien (y compris leucémie à tricholeucocytes) |
Infections | |
Hypertension artérielle pulmonaire primitive | – |
Toxines | Benzène Dioxyde de thorium Rayonnement X ou gamma |
Maladies auto-immunes (rarement) |
Symptomatologie de la myélofibrose primitive
Chez de nombreux patients la myélofibrose est asymptomatique. D'autres patients ont une anémie, une splénomégalie ou, à un stade ultérieur, une sensation de malaise général, une perte de poids, de la fièvre ou un infarctus splénique. Une hépatomégalie est retrouvée chez certains patients. Les adénopathies sont rares. Une hématopoïèse extramédullaire sévère peut perturber la fonction des organes dans lesquels elle se produit, dont le cerveau.
Diagnostic de la myélofibrose primitive
NFS et frottis de sang périphérique
Myélogramme et biopsie de moelle osseuse
Test pour les mutations de JAK2, CALR et MPL
Une myélofibrose primitive doit être suspectée en cas d'association d'une splénomégalie, d'un infarctus splénique et d'une anémie inexpliqués. Pour confirmer cette hypothèse, il faut effectuer une NFS avec analyse du frottis sanguin et une biopsie de la moelle osseuse. Si la myélofibrose est présente sur l'examen de la moelle osseuse par ponction et biopsie (détectée par coloration à la réticuline ou coloration au trichrome indiquant un excès de collagène et une ostéosclérose), d'autres affections associées à la myélofibrose (voir tableau Maladies associées à une myélofibrose) doivent être exclues par des bilans cliniques et biologiques appropriés.
Le diagnostic de myélofibrose primitive est confirmé par la détection d'une mutation de JAK2, de CALR, ou de MPL. Dans certains cas, aucune de ces mutations n'est exprimée (myélofibrose triple négative). Un panel de séquençage de nouvelle génération élargi peut détecter des mutations génétiques associées à un risque accru de transformation leucémique et peut donc être utile pour le pronostic.
Une anémie est typiquement présente et se majore habituellement avec le temps. La morphologie des cellules sanguines est variable. On observe une poïkilocytose. Une réticulocytose et une polychromatophilie peuvent être présentes; des globules rouges en forme de larme (dacryocytes) sont caractéristiques. La présence d'érythroblastes (globules rouges nucléés) circulants et de précurseurs des polynucléaires neutrophiles est habituelle. Le taux des globules blancs est habituellement augmenté mais est très variable. Dans les cas évolués, des myéloblastes peuvent être présents, même en l'absence de leucémie aiguë. Le taux des plaquettes peut être initialement élevé, normal ou bas; cependant, une thrombopénie tend à s'installer à mesure que la maladie progresse.
Traitement de la myélofibrose primitive
Traitement symptomatique
Parfois interféron pégylé
Parfois, le ruxolitinib, le fedratinib, le pacritinib ou le momélotinib
Parfois, transplantation de cellules-souches allogéniques
Le traitement est symptomatique et dirigé contre les complications. Certains patients peuvent être observés sans traitement.
Dans la myélofibrose primitive précoce, l'interféron pégylé réduit la fibrose médullaire et la taille de la rate et peut être utilisé chez les patients à faible risque tel que défini par divers systèmes de notation pronostique (1).
Actuellement, dans la myélofibrose primitive avancée, l'inhibiteur non spécifique de la voie JAK, le ruxolitinib, est la thérapie de choix en cas de numération plaquettaire > 50 000/mcL (50 000 × 106/L). Le ruxolitinib est efficace qu'une mutation de JAK2 ou qu'une splénomégalie soient ou non observées. Les principaux effets indésirables du ruxolitinib sont une anémie et une thrombopénie. Des précautions doivent être prises lors de l'arrêt du ruxolitinib, car lorsque l'administration est arrêtée brusquement un syndrome de sevrage peut se produire, avec une aggravation significative des symptômes en partie due à une augmentation du volume splénique et à un rebond des cytokines inflammatoires. Les corticostéroïdes à faible dose peuvent être utilisés à court terme pour contrôler les symptômes. Lorsque la splénomégalie est importante, le ruxolitinib peut déclencher un syndrome de lyse tumorale et l'allopurinol doivent être utilisés pour éviter cela.
Le fedratinib, également un inhibiteur de JAK-2, peut être utilisé en cas de résistance, d'intolérance au ruxolitinib. Certains patients qui développent une intolérance au ruxolitinib peuvent le tolérer à nouveau après une période d'arrêt du médicament.
Un troisième inhibiteur de JAK-2, le pacritinib, est disponible chez les patients dont le nombre de plaquettes est trop faible pour débuter le ruxolitinib.
Le momélotinib, un autre inhibiteur de JAK-2, peut protéger contre l'anémie.
Une transplantation allogénique de moelle peut être bénéfique à un stade avancé de la maladie et est le seul traitement potentiellement curatif. La greffe allogénique non myéloablative de cellules-souches a été utilisée avec succès, chez des patients âgés.
Les androgènes, l'érythropoïétine, la splénectomie, la chimiothérapie, la thalidomide, le lénalidomide, l'embolisation splénique et la radiothérapie ont été utilisés dans un but palliatif. Parmi celles-ci, la thalidomide et la prednisone à faible dose peuvent être efficaces dans le contrôle de la splénomégalie, de l'anémie, de la thrombopénie et des blastes circulants. Cependant, les autres modalités ont une efficacité limitée ou ont des effets indésirables importants. La splénectomie doit être évitée si possible; l'irradiation splénique n'a qu'un effet temporaire et peut provoquer des neutropénies et des infections sévères.
Parmi les agents à l'étude dans le traitement de la myélofibrose, on trouve le luspatercept, un piège à ligand du récepteur de l'activine utilisé en cas d'anémie. De nombreux autres agents sont évalués seuls ou en association avec des inhibiteurs de JAK-2 tels que des composés anti-Bcl-xL et des inhibiteurs de la phosphatidylinositol-3-kinase. De nouveaux inhibiteurs de JAK sont également testés en première intention ou chez les patients qui ne tolèrent pas les inhibiteurs de JAK actuellement disponibles (2).
Références pour le traitement
1. Tefferi A, Gangat N, Pardanani A, Crispino JD: Myelofibrosis: genetic characteristics and the emerging therapeutic landscape. Canc Res 82:749–763, 2022. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-2930
2. Lee SE: Novel therapeutics for myelofibrosis. Blood Res 58(S1):S13–S19, 2023. doi:10.5045/br.2023.2023012
Pronostic de la myélofibrose primitive
La survie médiane dans la myélofibrose primitive est de 5 ans à partir du début de la maladie, mais la variabilité est importante; certains patients ont une maladie qui progresse rapidement y compris par le développement d'une leucémie myéloïde aiguë, avec un décès à court terme, mais la plupart ont une évolution plus indolente. Seule la greffe de cellules souches allogéniques est curative.
Les marqueurs pronostiques défavorables comprennent un taux d'hémoglobine < 10 g/dL (< 100 g/L), des antécédents de transfusions, une hyperleucocytose, et une numération des plaquettes < 100 000/mcL (< 1000 × 109/L). Les patients du groupe de risque le moins favorable survivent habituellement < 1 an, mais ceux qui ont une maladie à faible risque ont une survie médiane de 10 années.
Un certain nombre de systèmes de stratification des risques utiles sont disponibles pour faciliter le pronostic et guider les décisions d'instaurer un traitement médical ou une transplantation de cellules souches. Le Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) for Primary Myelofibrosis (Score Pronostique Dynamique International pour la Myélofibrose primitive) peut être utilisé pour prédire la progression ou la survie à mesure que la maladie évolue (1). Certains systèmes de notation, tels que (les systèmes de score pronostiques basés sur la génétique [2]) ou le MIPSS70 + (mutation and karyotype-controlled international prognostic scoring system [3]), incorporent également la cytogénétique et les marqueurs moléculaires. Ceux-ci peuvent être consultés en ligne pour le calcul du risque des patients (4).
Des outils validés d'évaluation des symptômes (p. ex., Myelofibrosis Symptom Assessment Form) sont également disponibles pour les patients atteints de myélofibrose et peuvent être utiles pour surveiller les réponses thérapeutiques (5).
Les patients qui ont une polyglobulie essentielle ou une thrombocytémie essentielle avec myélofibrose ont habituellement un bien meilleur pronostic que ceux qui ont une myélofibrose primitive et leur évolution peut être prédite en utilisant le MYelofibrosis SECondary to PV and ET Prognostic Model (MYSEC-PM, 6).
Références pour le pronostic
1. Passamonti F, Cervantes F, Vannuchi AM, et al: Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) predicts progression to acute myeloid leukemia in primary myelofibrosis. Blood 115:1703–1709, 2010.
2. Tefferi A, Guglielmelli P, Nicolosi M, et al: GIPSS: genetically inspired prognostic scoring system for primary myelofibrosis. Leukemia 32(7):1631–1642, 2018. doi:10.1038/s41375-018-0107-z
3. Tefferi A, Guglielmelli P, Lasho TL, et al: MIPSS70+ Version 2.0: Mutation and Karyotype-Enhanced International Prognostic Scoring System for Primary Myelofibrosis. J Clin Oncol 36(17):1769–1770, 2018. doi:10.1200/JCO.2018.78.9867
4. Tefferi A: Primary myelofibrosis: 2023 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol 98(5):801–821, 2023. doi:10.1002/ajh.26857
5. Mesa RA, Schwager S, Radia D, et al: The Myelofibrosis Symptom Assessment Form (MFSAF): an evidence-based brief inventory to measure quality of life and symptomatic response to treatment in myelofibrosis. Leuk Res 33(9):1199–1203, 2009. doi:10.1016/j.leukres.2009.01.035
6. Passamonti F, Giorgino T, Mora B, et al: A clinical-molecular prognostic model to predict survival in patients with post polycythemia vera and post essential thrombocythemia myelofibrosis. Leukemia 31(12):2726–2731, 2017. doi: 10.1038/leu.2017.169
Points clés
La myélofibrose est une fibrose excessive de la moelle osseuse, souvent accompagnée d'une perte de cellules hématopoïétiques et d'une hématopoïèse extramédullaire.
Une myélofibrose est souvent primitive mais peut être secondaire à un certain nombre d'affections hématologiques, malignes ou bénignes y compris la polyglobulie essentielle et la thrombocytose essentielle.
La myélofibrose primitive est un trouble hématopoïétique clonal des cellules souches et implique souvent des mutations de JAK2, CALR ou de MPL.
Diagnostiquer sur la NFS, l'examen du frottis sanguin périphérique et de la moelle osseuse et le test moléculaire pour les mutations JAK2, MPL et/ou CALR.
Certains patients ont une évolution indolente et ne nécessitent pas de traitement immédiat, mais certains patients ont une évolution rapidement progressive avec une courte survie.
Le ruxolitinib est la thérapie de choix pour le contrôle des symptômes; la greffe de cellules souches allogéniques est bénéfique dans certains cas.
Au début de la maladie, l'interféron pégylé peut être efficace.
