Lymphomes non hodgkiniens

1. 1. Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, et al. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms [published correction appears in Leukemia 2023 Sep;37(9):1944-1951]. Leukemia 2022;36(7):1720-1748. doi:10.1038/s41375-022-01620-2

2. 2. Campo E, Jaffe ES, Cook JR, et al. The International Consensus Classification of Mature Lymphoid Neoplasms: a report from the Clinical Advisory Committee [published correction appears in Blood 2023 Jan 26;141(4):437]. Blood 2022;140(11):1229-1253. doi:10.1182/blood.2022015851

Les lymphomes/leucémies T de l'adulte (associés à HTLV-1 [Human T-lymphotrophic virus-1) ont une évolution clinique fulminante, avec infiltration cutanée, lymphadénopathies, hépatosplénomégalie et leucémie. Les cellules leucémiques des lymphocytes T malins qui ont très fréquemment des noyaux multilobés. Une hypercalcémie est fréquente, plus liée à des facteurs humoraux qu'à un envahissement osseux direct.

Les lymphomes anaplasiques à grandes cellules peuvent causer des lésions cutanées, des adénopathies et des lésions viscérales rapidement progressives. Cette maladie peut être confondue avec un lymphome d'Hodgkin ou un carcinome métastatique non différencié.

Les ganglions lymphatiques augmentés de volume sont biopsiés. Si un ganglion est palpable, aucune imagerie n'est nécessaire initialement, bien qu'une TDM ou une échographie puissent être nécessaires pour planifier correctement les tests ultérieurs.

Si la lésion est facilement palpable, une biopsie ouverte est préférable. Si la lésion est située dans le poumon ou l'abdomen, une biopsie au trocart (de calibre 18 à 20) réalisée sous guidage TDM ou échographique peut souvent obtenir un prélèvement permettant le diagnostic. Une biopsie à l'aiguille fine (percutanée ou bronchoscopique) ne produira souvent pas de tissu suffisant, en particulier pour le diagnostic initial; la biopsie par forage est préférée si elle est jugée sans danger.

Les biopsies doivent être examinées par un pathologiste spécialisé dans le diagnostic du lymphome afin que le lymphome puisse être correctement classé. Si cette révision n'est pas disponible localement, les lames doivent être envoyées à un laboratoire de référence ayant une expertise en hématopathologie. La classification correcte du lymphome non hodgkinien est essentielle à la planification du traitement. Les lymphomes non hodgkiniens sont potentiellement curables, mais sans diagnostic précis, un traitement optimal peut ne pas être choisi.

Les critères histologiques sur la biopsie sont la destruction de l'architecture normale des ganglions lymphatiques et un envahissement de la capsule et de la graisse adjacente par les cellules malignes.

Les études d'immunophénotypage (par immunohistochimie ou cytométrie de flux) visant à déterminer l'origine cellulaire caractérisent le sous-type spécifique et permettent d'évaluer le pronostic et de définir la prise en charge thérapeutique; ces études peuvent aussi être faites sur des cellules sanguines si elles sont présentes, mais généralement ces colorations sont appliquées sur du tissu fixé au formol et inclus dans de la paraffine.

La mise en évidence de l'antigène leucocytaire commun CD45 par la méthode d'immunoperoxydase élimine le diagnostic de carcinome métastatique, qui fait souvent partie des diagnostics différentiels "des cancers indifférenciés". La recherche de l'antigène leucocytaire commun, l'identification de la plupart des marqueurs de surface et des réarrangements géniques (pour documenter la clonalité des lymphomes B ou T) peuvent être réalisés sur tissus fixés. La cytogénétique et la cytométrie en flux nécessitent du tissu frais.

Le séquençage de nouvelle génération peut avoir une signification diagnostique ou pronostique en cas de lymphome non hodgkinien et peut être effectué sur des tissus frais ou fixés (dépendant du test).

Une fois le diagnostic de lymphome posé, des examens de classification par stades sont effectués.

Une PET-FDG (fluorodésoxyglucose)-/TDM combinée du thorax, de l'abdomen et du bassin est recommandée. La PET/TDM permet de localiser avec précision les lésions, leur taille (par la TDM) et le métabolisme de la tumeur (par la FDG-PET). Si la FDG-PET/TDM n'est pas disponible, une TDM du thorax, de l'abdomen et du bassin est effectué.

Un myélogramme et une biopsie de moelle osseuse unilatérales sont souvent effectués chez presque tous les patients qui ont un lymphome non hodgkinien. Bien que l'évaluation de la moelle puisse avoir un intérêt diagnostique, son utilité pour définir le stade et le pronostic de la plupart des lymphomes est moins évidente. L'évaluation de la moelle osseuse peut être d'une utilité limitée dans les situations où l'atteinte médullaire est peu probable (p. ex., lymphome diffus à grandes cellules B précoce) ou dans les situations où les résultats n'influenceraient probablement pas la prise en charge (p. ex., maladie à un stade avancé).

Les tests sanguins comprennent généralement une NFS, un comptage des GB, les tests de la fonction rénale et hépatique (dont la créatinine sérique, la bilirubine, le calcium, l'AST (aspartate aminotransférase), l'albumine, la phosphatase alcaline et la lactate déshydrogénase), l'acide urique, la bêta-2 microglobuline et la vitamine D. Une électrophorèse des protéines sériques avec taux d'IgG, d'IgA et d'IgM est également effectuée.

D'autres examens biologiques sont effectués en fonction des signes (p. ex., IRM du cerveau et/ou de la moelle épinière en cas de symptômes neurologiques). Si les taux d'acide urique sont élevés, le taux de G6PD sérique doit être vérifié car le déficit en G6PD (glucose-6-phosphate déshydrogénase) exclut un traitement par la rasburicase qui est souvent administré pour prévenir un syndrome de lyse tumorale mais peut provoquer une anémie hémolytique en cas de déficit en G6PD.

Les patients qui ont un lymphome non hodgkinien doivent être dépistés à la recherche du VIH et de l'hépatite B et C. Les patients chez qui on a diagnostiqué une leucémie/lymphome à cellules T adultes (ATLL) sont également testés à la recherche du virus lymphotrope T de type 1 humain (human T-cell lymphotropic virus type 1, HTLV-1).

Une fois le diagnostic établi, le stade est déterminé afin de guider le traitement. Le système de classification par stades de Lugano couramment utilisé (voir tableau Classification par stades de Lugano du lymphome hodgkinien et des lymphomes non hodgkiniens) intègre

• Symptômes

• Résultats de l'examen clinique

• L'imagerie, dont la rx thorax, la TDM du thorax, et abdomino-pelvienne et la PET-FDG

• Biopsie de moelle osseuse (dans certains cas)

Bien que des formes de lymphome non hodgkinien (stade I) existent, la maladie est habituellement disséminée lors de sa découverte.

1. 1. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al: Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: The Lugano classification. J Clin Oncol 32(27):3059–3068, 2014.

Dans le lymphome non hodgkinien indolent de stade I (rare parce que la plupart des patients ont un stade II à IV au moment du diagnostic), la radiothérapie externe peut être le seul traitement initial. La radiothérapie régionale peut permettre un contrôle à long terme et éventuellement guérir environ 40% des patients qui ont une maladie au stade I (1, 2). Le lymphome non hodgkinien indolent de stade II est le plus souvent traité comme une maladie de stade avancé.

Les lymphomes non hodgkiniens à un stade limité peuvent être traités par une association de chimiothérapie et de radiothérapie ou par une chimiothérapie seule (plus des anticorps monoclonaux anti-CD20 pour les lymphomes à cellules B).

Le lymphome non hodgkinien de stade II est traité comme un stade avancé de la maladie dans de nombreux cas. La plupart des patients qui ont tous les types de lymphome non hodgkinien qui ont une maladie de stade II à IV sont des candidats à la chimio-immunothérapie. Dans ces cas, la radiothérapie peut être utilisée pour limiter le nombre de cycles de chimio-immunothérapie ou pour fournir un traitement localisé pour réduire les sites résiduels massifs de la maladie.

Le traitement des lymphomes de bas grade (indolents) est très variable. Les lymphomes indolents étant très traitables mais non curables, le traitement peut ne pas être recommandé initialement chez les patients qui ne présentent pas de symptômes. Certains patients qui n'ont pas de symptômes reçoivent une immunothérapie anti-CD20 en utilisant le rituximab seul. Cette stratégie peut retarder la nécessité d'introduire une chimiothérapie myélosuppressive, mais il n'a pas été démontré que l'immunothérapie précoce seule avait un impact sur la survie globale. Les patients présentant des symptômes ou ceux qui ont une maladie volumineuse qui mettent en danger les organes vitaux sont traités par chimio-immunothérapie. Dans certains cas (p. ex., chimio-réfractaires avec atteinte limitée de la moelle osseuse), l'anticorps anti-CD20 radiomarqué peut être utilisé pour cibler le rayonnement sur la cellule tumorale avec potentiellement moins d'effets sur les organes normaux proches.

Dans le cas des lymphomes B agressif (p. ex., diffus à grands lymphocytes B), le traitement standard est l'association rituximab plus cyclophosphamide, hydroxydaunorubicine (doxorubicine), vincristine, et prednisone (R-CHOP). Une réponse complète avec régression de la maladie est attendue dans 70-80% des cas, avec un taux de guérison global d'environ 60-70% (3). Ces résultats varient considérablement selon l'International Prognostic Index (IPI) pour le score du lymphome diffus à grandes cellules B. Les patients exempts de maladie à ≥ 24 mois après le diagnostic ont une espérance de vie similaire à celle de la population appariée selon l'âge et le sexe. Ce facteur clé peut guider les stratégies de suivi de cette population de patients. Les patients peuvent tirer profit de l'adjonction du conjugué anticorps-médicament polatuzumab vedotin, un conjugué anticorps-médicament dirigé contre CD79b au R-CHOP comme substitut à la vincristine (3).

L'approche dans le lymphome non hodgkinien périphérique à lymphocytes T et le lymphome primitif du système nerveux central est différente. Chez ces patients, une greffe de cellules souches autologues est proposée aux répondeurs initiaux avant que la rechute se produise dans le but d'améliorer la probabilité de guérison. Dans la transplantation de cellules souches autologues, les cellules souches sont obtenues chez le patient par leucophérèse du sang périphérique et sont transfusées chez le patient après une chimiothérapie à haute dose. De même, chez certains patients jeunes atteints de lymphome à cellules du manteau qui ont répondu au traitement initial, une greffe de cellules souches autologues peut être effectuée pour prolonger la rémission.

Les patients qui ont un lymphome non hodgkinien agressif non en rémission à la fin du traitement ou qui rechutent sont traités par des protocoles de chimiothérapie de deuxième ligne suivis d'une autogreffe de cellules souches s'ils sont relativement jeunes et en bonne santé. Chez certains patients à risque très élevé de rechute ainsi que chez ceux chez qui la greffe autologue n'est pas réalisable ou a déjà échoué, les cellules souches d'un frère ou d'un donneur non apparenté (greffes allogéniques) peuvent être efficaces. En général, plus le patient est âgé, moins une greffe allogénique sera proposée, car les patients âgés présentent des taux plus élevés de complications de la transplantation.

Les patients qui ont un lymphome diffus à grandes cellules B dont le lymphome est persistant ou en progression au cours des 12 mois suivant l'achèvement de l'immunochimiothérapie de première ligne ainsi que ceux qui ont un lymphome persistant malgré au moins 2 lignes de traitement antérieures peuvent être candidats au traitement par CAR-T (chimeric antigen receptor T cells). Les lymphocytes CAR T sont des lymphocytes T (le plus souvent des lymphocytes T autologues) qui ont été génétiquement modifiés pour reconnaître un antigène tumoral (p. ex., CD19). Après la perfusion, ils s'activent et subissent une expansion. Environ 60% des patients qui reçoivent des cellules CAR T comme traitement de seconde ligne et environ 30% des patients qui reçoivent un traitement CAR T comme traitement ultérieur obtiennent une réponse durable avec ce traitement (4, 5, 6, 7, 8).

Les patients non éligibles à la transplantation de cellules souches ou aux cellules CAR T, ou pour lesquels ces traitements ont échoué, peuvent recevoir un traitement par diverses thérapies, principalement pour des soins palliatifs. Ces thérapies varient considérablement et changent constamment à mesure que de nouveaux traitements sont développés.

Dans les lymphomes indolents, les patients peuvent être pris en charge au moyen d'une grande variété de stratégies en fonction des

• Facteurs liés au lymphome (p. ex., histopathologie, stade, caractéristiques moléculaires et immunologiques)

• Facteurs liés au patient (p. ex., âge, comorbidités)

• Le type et la réponse à un traitement antérieur.

De nombreux médicaments utilisés pour le traitement de première intention peuvent être administrés aux patients en rechute. Dans certains cas, le même traitement peut être répété s'il était précédemment efficace et bien toléré. La chimiothérapie d'association à haute dose avec autogreffe de cellules souches est parfois utilisée en cas de biologie du lymphome à haut risque (y compris une mauvaise réponse à la chimiothérapie), et bien que la guérison reste peu probable, la rémission peut être de meilleure qualité que celle du traitement palliatif seul. La transplantation allogénique d'intensité réduite est une option potentiellement curative chez certains patients qui présentent un lymphome indolent. La mortalité des patients qui subissent une transplantation myéloablative a diminué de manière très importante.

Une complication immédiate de la plupart des thérapies est l'infection qui se produit pendant les périodes de neutropénie. Bien que l'utilisation de facteurs de croissance qui stimulent la production de globules blancs soit utile, l'infection continue de constituer un problème.

Les effets secondaires gastro-intestinaux de la chimiothérapie peuvent être largement soulagés ou évités par les antiémétiques et les programmes intestinaux.

Les patients recevant des anthracyclines sont à risque de cardiomyopathie et/ou d'arythmies.

Après un traitement réussi, les patients doivent être adressés à une clinique de survie au cancer pour un plan de soins qui peut être mis en œuvre par l'équipe de soins généralistes du patient. Ce programme est adapté aux comorbidités du patient et aux risques spécifiques du traitement reçu.

La chimiothérapie et la radiothérapie ont des complications tardives. Au cours des 10 premières années après le traitement, il existe un risque de myélodysplasie ou de leucémie aiguë en raison de lésions de la moelle osseuse dues à certains agents de chimiothérapie. Après 10 ans, le risque de cancers secondaires augmente surtout chez les patients qui ont reçu une radiothérapie thoracique.

1. 1. Lo AC, Campbell BA, Pickles T, et al. Long-term outcomes for patients with limited-stage follicular lymphoma: update of a population-based study. Blood 2020;136(8):1006-1010. doi:10.1182/blood.2019004588

2. 2. Wilder RB, Jones D, Tucker SL, et al. Long-term results with radiotherapy for Stage I-II follicular lymphomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;51(5):1219-1227. doi:10.1016/s0360-3016(01)01747-3

3. 3. Tilly H, Morschhauser F, Sehn LH, et al. Polatuzumab Vedotin in Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2022;386(4):351-363. doi:10.1056/NEJMoa2115304

4. 4. Abramson JS, Palomba ML, Gordon LI, et al. Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL 001): a multicentre seamless design study. Lancet 2020;396(10254):839-852. doi:10.1016/S0140-6736(20)31366-0

5. 5. Abramson JS, Solomon SR, Arnason J, et al. Lisocabtagene maraleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma: primary analysis of the phase 3 TRANSFORM study. Blood 2023;141(14):1675-1684. doi:10.1182/blood.2022018730

6. 5. Locke FL, Miklos DB, Jacobson CA, et al. Axicabtagene Ciloleucel as Second-Line Therapy for Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2022;386(7):640-654. doi:10.1056/NEJMoa2116133

7. 7. Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al. Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2017;377(26):2531-2544. doi:10.1056/NEJMoa1707447

8. 8. Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, et al. Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2019;380(1):45-56. doi:10.1056/NEJMoa1804980