La macroglobulinémie est une hémopathie maligne caractérisée par des lymphocytes B et/ou des plasmocytes qui synthétisent un excès de protéine M IgM. Le tableau associe des signes d'hyperviscosité, un syndrome hémorragique, des infections récurrentes, des adénopathies généralisées et hépatosplénomégalie. Le diagnostic nécessite un examen médullaire et l'identification de la protéine M. Le traitement comprend les échanges plasmatiques pour l'hyperviscosité et fait appel aux agents alkylants, aux corticostéroïdes, aux analogues des nucléosides, aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton (BTK), au venetoclax, ou aux anticorps monoclonaux.
(Voir aussi Revue générale des troubles plasmocytaires.)
La macroglobulinémie est une entité cliniquement plus proche des syndromes lymphoprolifératifs chroniques que du myélome multiple et des autres pathologies plasmocytaires. La cause est inconnue, bien que certaines mutations géniques aient été associées à la maladie. Les hommes sont plus souvent touchés que les femmes. L'âge médian des patients est de 70 ans (1).
Après le myélome, c'est la 2e hémopathie la plus fréquente associée à une gammapathie monoclonale. Des quantités excessives de protéines M IgM (protéine monoclonale d'immunoglobuline, qui peut être constituée de chaînes lourdes et légères ou rarement d'un seul type de chaîne) peuvent également s'accumuler dans d'autres troubles, provoquant des manifestations similaires à celles de la macroglobulinémie. Les patients qui ont un myélome présentent rarement une protéine monoclonale IgM, mais ces patients présentent les caractéristiques pathologiques et cliniques typiques du myélome. Il est important de noter que ces patients n'ont pas le marqueur MYD88 qui est la spécifique de la macroglobulinémie. De faibles taux sériques d'IgM monoclonale sont observés dans environ 5% des cas de lymphome B non hodgkinien; on les appelle lymphomes macroglobulinémiques. En outre, des protéines M IgM sont parfois présentes dans les leucémies lymphoïdes chroniques ou d'autres troubles lymphoprolifératifs.
Les manifestations cliniques de la macroglobulinémie comprennent des saignements, des infections récidivantes, une adénopathie généralisée, une anémie, des symptômes neurologiques, et une hépatosplénomégalie. Moins souvent, les patients développent une hyperviscosité due à de grandes quantités de protéines IgM monoclonales de haut poids moléculaire circulant dans le plasma, mais la plupart des patients ne développent pas de problèmes liés à des taux élevés d'IgM. Certaines de ces protéines sont des anticorps dirigés contre les IgG autologues (facteur rhumatoïde) ou contre l'antigène I (agglutinines froides). Environ 10% sont des cryoglobulines. Une amylose peut être observée dans 5% des cas.
Référence générale
1. Castillo JJ, Olszewski AJ, Kanan S, Meid K, Hunter ZR, Treon SP. Overall survival and competing risks of death in patients with Waldenström macroglobulinaemia: an analysis of the Surveillance, Epidemiology and End Results database. Br J Haematol 2015;169(1):81-89. doi:10.1111/bjh.13264
Symptomatologie de la macroglobulinémie
La plupart des patients sont asymptomatiques, mais certains peuvent présenter initialement une anémie ou des manifestations d'hyperviscosité (p. ex., fatigue, faiblesse, dépôts cutanés, saignements de la peau et des muqueuses, troubles visuels, céphalées, neuropathie périphérique ou autres manifestations neurologiques). L'augmentation du volume plasmatique peut entraîner une insuffisance cardiaque. Une sensibilité au froid, un syndrome de Raynaud ou des infections bactériennes récurrentes peuvent survenir.
L'examen clinique peut mettre en évidence des adénopathies, une hépatosplénomégalie et un purpura (ce qui rarement peut être la première manifestation). Il montre un aspect en chapelet des veines rétiniennes, avec une alternance de dilatations et de rétrécissements localisés. La présence d'hémorragies rétiniennes, d'exsudats, de microanévrismes et d'un œdème papillaire est observée à un stade avancé de la maladie.
Pièges à éviter
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Diagnostic de la macroglobulinémie
Numération formule sanguine avec plaquettes, indices des globules rouges et frottis de sang périphérique
Électrophorèse des protéines sériques suivie d'une immunofixation sérique ou urinaire, d'une quantification des taux des immunoglobulines et taux de chaînes légères libres sériques
Mesure de la viscosité du plasma
Examen de la moelle osseuse, y compris tests pour les mutations spécifiques telles que MYD88 et CXCR4
Parfois, biopsie ganglionnaire
Le diagnostic de macroglobulinémie de Waldenström est évoqué en présence d'un syndrome d'hyperviscosité associé à une anémie. Cependant, elle est souvent diagnostiquée fortuitement lorsque l'électrophorèse des protéines révèle une protéine M qui se révèle être IgM lors de l'immunofixation.
Des investigations complémentaires sont nécessaires pour évaluer les troubles plasmocytaires (voir Myélome multiple) de même qu'une recherche de cryoglobuline, de facteur rhumatoïde et d'agglutinines froides; des tests de la coagulation; et un test de Coombs direct.
Une anémie normochrome normocytaire modérée, une formation marquée de rouleaux (groupes de 3 à 12 globules rouges en piles), et une vitesse de sédimentation érythrocytaire (VS) très élevée peuvent se produire. Une leucopénie, avec une lymphocytose relative et une thrombopénie sont parfois observées. La recherche d'une cryoglobuline, du facteur rhumatoïde ou d'agglutinines froides est souvent positive. En cas d'agglutinines froides, le test de Coombs direct est habituellement positif. Des anomalies des facteurs de la coagulation et des fonctions plaquettaires sont aussi observées. Les résultats des examens sanguins de routine peuvent être faussés si des agglutinines froides, une cryoglobulinémie ou une hyperviscosité élevée est présente. Les immunoglobulines normales sont abaissées chez la moitié des patients.
L'électrophorèse et l'immunofixation des urines après concentration met souvent en évidence la présence d'une chaîne légère monoclonale (le plus souvent kappa [κ]) et la présence d'une protéinurie de Bence Jones importante est rare.
L'examen médullaire montre une infiltration plus ou moins importante avec excès de plasmocytes, de lymphocytes, de cellules lymphoplasmocytaires et de mastocytes. Des inclusions PAS (acide périodique Schiff) positives sont parfois présentes dans les cellules lymphoïdes. La biopsie des ganglions lymphatiques, effectuée si l'examen de la moelle osseuse est normal, est souvent interprétée comme un lymphome lymphocytaire diffus bien différencié ou plasmocytaire.
La viscosité du plasma est mesurée pour confirmer l'hyperviscosité. En cas d'hyperviscosité, la viscosité plasmatique est habituellement > 4,0 milliPascal-seconde (normale, 1,4 à 1,8 milliPascal-seconde) (1). L'angiographie rétinienne à la fluorescéine peut également être utilisée pour mettre en évidence une hyperviscosité.
Référence pour le diagnostic
1 Gertz MA: Waldenstrom macroglobulinemia: 2023 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol98:348-358, 2023. doi:10.1002/ajh.26796
Traitement de la macroglobulinémie
Echanges plasmatiques (seulement en cas d'hyperviscosité ou avant le rituximab en cas de taux élevés d'IgM)
Corticostéroïdes, alkylants, analogues des nucléosides, anticorps monoclonaux (en particulier rituximab)
Traitement médicamenteux d'association, en particulier l'agent alkylant bendamustine en association avec le rituximab
D'autres médicaments, dont les inhibiteurs du protéasome (bortézomib ou carfilzomib), les agents immunomodulateurs (thalidomide, pomalidomide ou lénalidomide), les inhibiteurs de la bruton tyrosine kinase (BTK) (p. ex., l'ibrutinib, l'acalabrutinib, le zanubrutinib) et le venetoclax, un inhibiteur de BCL2 (B-cell lymphoma-2) seuls ou en association avec le rituximab, les inhibiteurs de la phosphoinositide 3-kinase (PI3) (p. ex., l'idelalisib) ou un inhibiteur du mammalian target of rapamycin (mTOR) (p. ex., l'évérolimus)
L'évolution est variable. La médiane de survie est de 7 à 10 ans. Un âge > 60 ans, une anémie et une cryoglobulinémie sont associés à une survie plus courte (pour une revue, voir [1]).
Souvent, les patients n'ont pas besoin de traitement pendant de nombreuses années (1).
En cas d'hyperviscosité, le traitement initial par échanges plasmatiques permet de corriger rapidement le syndrome hémorragique et les signes neurologiques. Les échanges plasmatiques doivent être répétés.
Les corticostéroïdes peuvent être efficaces pour réduire la charge tumorale. Un traitement au moyen d'agents alkylants par voie orale est parfois préconisé malgré le risque de toxicité médullaire. Les analogues nucléosidiques (fludarabine et 2-chloro-déoxy-adénosine) produisent des réponses chez de nombreux patients récemment diagnostiqués, mais ils ont été associés à un haut risque de myélodysplasie et de leucémie myéloïde.
Le rituximab peut réduire le syndrome tumoral sans altérer l'hématopoïèse normale. Pendant les premiers, le taux d'IgM peut augmenter et nécessiter des échanges plasmatiques. L'association de cet anticorps monoclonal avec la bendamustine est très efficace.
Les inhibiteurs du protéasome bortézomib et carfilzomib et les agents immunomodulateurs thalidomide, lénalidomide et pomalidomide sont également efficaces dans la macroglobulinémie, en particulier lorsqu'ils sont utilisés en association avec d'autres agents.
Les inhibiteurs de la BTK, dont l'ibrutinib, l'acalabrutinib et le zanubrutinib, ont montré des niveaux élevés d'activité. L'acalabrutinib et le zanubrutinib sont moins toxiques que l'ibrutinib. Le statut mutationnel de MYD88 et de CXCR4 peut prédire la probabilité de réponse à ces médicaments.
L'inhibiteur de BCL2 (BCL2 apoptosis regulator), vénétoclax, a une activité clinique significative (2).
Deux autres classes de médicaments, les inhibiteurs de la PI3 kinase tels que l'idélalisib, et les inhibiteurs de mTOR, dont l'évérolimus, ont été utilisés efficacement chez des patients déjà traités.
Références pour le traitement
1. Oza A, Rajkumar SV: Waldenstrom macroglobulinemia: Prognosis and management. Blood Cancer J 5(3):e296, 2015. doi: 10.1038/bcj.2015.28
2. Castillo JJ, Allan JN, Siddiqi T, et al: Venetoclax in Previously Treated Waldenström Macroglobulinemia. J Clin Oncol 40(1):63–71, 2022. doi:10.1200/JCO.21.01194
Points clés
La macroglobulinémie est une hémopathie maligne caractérisée par des lymphocytes B et/ou des plasmocytes qui synthétisent un excès de protéine M IgM.
La plupart des patients sont initialement asymptomatiques, mais nombre d'entre eux peuvent présenter initialement des manifestations d'hyperviscosité (fatigue, faiblesse, saignements cutanés et muqueux, troubles visuels, céphalées, neuropathie périphérique ou d'autres manifestations neurologiques).
Effectuer une électrophorèse des protéines sériques suivie d'une immunofixation sérique ou urinaire et une mesure quantitative des taux d'immunoglobulines.
Traiter l'hyperviscosité par des échanges plasmatiques qui permettent de corriger rapidement le syndrome hémorragique et les signes neurologiques.
Les corticostéroïdes, la fludarabine, le rituximab, les inhibiteurs du protéasome (bortézomib et carfilzomib), les agents immunomodulateurs (thalidomide, lénalidomide et pomalidomide), les inhibiteurs de la Bruton tyrosine kinase (ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib), le venetoclax (un inhibiteur de BCL2), l'idelalisib, l'everolimus, l'association d'ibrutinib et de rituximab peuvent être utiles; d'autres agents alkylants peuvent être utilisés en palliation.
