Le déficit en 21-hydroxylase (CYP21A2) entraîne un défaut de conversion des précurseurs surrénaliens en cortisol, et, dans certains cas, en aldostérone, induisant parfois une hyponatrémie et une hyperkaliémie sévères. Les précurseurs des hormones s'accumulant en amont du bloc sont déviés vers la voie de synthèse des androgènes, provoquant une virilisation. Le diagnostic biologique repose sur les dosages du cortisol, de ses précurseurs et des androgènes surrénaliens, parfois après administration d'ACTH (adrenocorticotropic hormone). Le traitement consiste en un glucocorticoïde plus, si nécessaire, un minéralocorticoïde et, pour certains nouveau-nés de sexe féminin qui ont une ambiguïté génitale, en la reconstruction chirurgicale.
Le déficit en 21-hydroxylase est responsable de 90% des cas d'hyperplasie congénitale des surrénales. L'incidence est comprise entre 1/13 000 et 1/16 000 naissances vivantes (1, 2).
La gravité de la maladie dépend de la mutation CYP21A2 spécifique et du degré de déficit enzymatique. La carence bloque totalement ou en partie la conversion de la 17-hydroxyprogestérone en 11-déoxycortisol, un précurseur du cortisol, et la conversion de la progestérone en désoxycorticostérone, un précurseur de l'aldostérone. La synthèse du cortisol étant diminuée, les taux d'ACTH (adrenocorticotropic hormone) augmentent, ce qui stimule le cortex surrénalien, et provoque l'accumulation de précurseurs du cortisol (p. ex., 17-hydroxyprogestérone) et la production excessive des androgènes surrénaliens déhydroépiandrostérone (DHEA) et androstènedione. Une carence en aldostérone peut conduire à une perte de sel, à une hyponatrémie, et à une hyperkaliémie (3, 4).
Synthèse des hormones surrénaliennes
* Enzymes stimulées par l'hormone adrénocorticotrope (ACTH). |
11bêta = 11bêta-hydroxylase (P-450c11); 17alpha = 17alpha-hydroxylase (P-450c17); 17,20 = 17,20 lyase (P-450c17); 18 = aldostérone synthase (P-450aldo); 21 = 21-hydroxylase (P-450c21); DHEA = déhydroépiandrostérone; DHEAS = sulfate de DHEA; 3bêta-HSD = 3bêta-hydroxystéroïde déhydrogénase (3bêta-2-HSD); 17bêta-HSD = 17bêta-hydroxystéroïde déshydrogénase (17bêta-HSD); SCC = side-chain cleavage (P-450scc); SL = sulfotransférase (SULT1A1, SULT1E1). |
Déficit classique en 21-hydroxylase
La déficience en 21-hydroxylase classique peut être subdivisée en 2 formes:
Perte de sel
Virilisante simple
Dans les deux formes, les taux d'androgènes surrénaliens sont élevés, ce qui provoque une virilisation.
La forme avec perte de sel est la plus grave et représente 70% des cas de carence en 21 hydroxylase classique; il y a carence complète de l'activité enzymatique ce qui conduit à de très faibles taux de cortisol et d'aldostérone. L'aldostérone étant sécrétée en quantités minimales, du sel est perdu, ce qui induit une hyponatrémie, une hyperkaliémie et une augmentation de l'activité rénine plasmatique.
Dans la forme virilisante simple, la synthèse du cortisol est altérée, ce qui induit une activité accrue des androgènes, mais l'activité enzymatique est suffisante pour maintenir normale, ou seulement légèrement réduite, la production d'aldostérone.
Déficit non classique en 21-hydroxylase
Le déficit non classique en 21-hydroxylase est plus fréquent que la forme classique de déficit en 21-hydroxylase. L'incidence va de 1/1000 à 1/2000 naissances vivantes dans les populations blanches (0,1 à 0,2%) à 1 à 2% dans certains groupes ethniques (p. ex., les juifs ashkénazes).
Le déficit non classique en 21-hydroxylase provoque une forme moins sévère de la maladie dans laquelle il y a 20 à 50% d'activité 21-hydroxylase (par rapport à l'activité de 0 à 5% du déficit classique en 21-hydroxylase). Il n'y a pas de perte de sel parce que les taux de l'aldostérone et du cortisol sont normaux; cependant, les taux d'androgènes surrénaliens sont légèrement élevés, ce qui entraîne un léger excès d'androgènes au cours de l'enfance ou à l'âge adulte.
Références générales
1. Therrell BL: Newborn screening for congenital adrenal hyperplasia. Endocrinol Metab Clin North Am 30(1):15-30, 2001. doi: 10.1016/s0889-8529(08)70017-3
2. Pang S, Clark A, Neto EC, et al: Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: Newborn screening and its relationship to the diagnosis and treatment of the disorder. Screening 2:105–139, 1993. doi: 10.1016/0925-6164(93)90024-D
3. Witchel SF: Congenital adrenal hyperplasia. J Pediatr Adolesc Gynecol 30(5):520–534, 2017. doi: 10.1016/j.jpag.2017.04.001
4. El-Maouche D, Arlt W, Merke DP: Congenital adrenal hyperplasia. Lancet 390(10108):2194–2210, 2017. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31431-9
Symptomatologie
La forme classique avec perte de sel entraîne une hyponatrémie (parfois sévère), une hyperkaliémie et une hypotension (ainsi qu'une virilisation des organes génitaux externes des filles atteintes). Non diagnostiquée et non traitée, cette forme peut induire une insuffisance surrénalienne aiguë mettant potentiellement en jeu le pronostic vital, avec vomissements, diarrhée, hypoglycémie, hypovolémie et état de choc.
Dans les deux formes de déficit en 21-hydroxylase classique, les nouveau-nés de sexe féminin ont une ambiguïté des organes génitaux externes avec hypertrophie clitoridienne, fusion des grandes lèvres et un sinus urogénital au lieu de deux orifices urétral et vaginal distincts. Les nourrissons de sexe masculin ont généralement un développement génital normal, ce qui peut retarder le diagnostic de la forme avec perte de sel; les garçons atteints ne sont souvent identifiés que par le dépistage néonatal systématique. A moins qu'ils ne soient détectés par le dépistage néonatal, les garçons atteints de la forme virilisante simple peuvent ne pas avoir été diagnostiqués pendant plusieurs années, lorsqu'ils développent des signes d'excès d'androgènes. Les signes d'hyperandrogénie peuvent comprendre une apparition précoce d'une pilosité pubienne, une accélération de la vitesse de croissance dans les deux sexes, une hypertrophie clitoridienne chez la fille, un allongement de la verge et une mue plus précoce de la voix chez le garçon.
Les enfants atteints de carence non classiques en 21-hydroxylase ne présentent aucun symptôme à la naissance et généralement les troubles ne se présentent qu'à enfance ou à l'adolescence. Les femmes affectées peuvent présenter un développement précoce des poils pubiens, un âge osseux avancé, un hirsutisme, une oligoménorrhée, et/ou de l'acné; ces symptômes peuvent ressembler à des manifestations du syndrome des ovaires polykystiques. Les hommes affectés peuvent présenter un développement précoce des poils pubiens, une accélération de la croissance, et un âge osseux avancé.
La fertilité des sujets de sexe féminin atteints, en particulier dans les formes classiques avec perte de sel, la fonction reproductrice peut être diminuée à l'âge adulte; ces femmes peuvent présenter une fusion labiale et des cycles anovulatoires voire une aménorrhée. Certains hommes porteurs d'une forme classique avec perte de sel sont fertiles à l'âge adulte mais d'autres peuvent développer des tumeurs surrénaliennes testiculaires (masses intratesticulaires bénignes composées de tissu surrénalien qui s'hypertrophie sous stimulation chronique par l'ACTH), une dysfonction Leydigienne, une diminution de la testostérone, et une altération de la spermatogenèse. La plupart des hommes atteints de la forme sans perte de sel sont fertiles, même s'ils ne reçoivent pas de traitement, mais chez certains, la spermatogenèse est altérée.
Diagnostic
Analyses de sang
Éventuellement un test de stimulation par l'ACTH
Éventuellement génotypage
Le dépistage néonatal de routine est basé sur le dosage sérique de la 17-hydroxyprogestérone. Si les taux sont élevés, le diagnostic de déficit en 21-hydroxylase est confirmé par des taux sanguins bas de cortisol, et par des taux sanguins élevés de DHEA, d'androstènedione et de testostérone. Parfois, le diagnostic est incertain et les taux de ces hormones doivent être évalués avant et 60 min après administration d'ACTH (test de stimulation à l'ACTH ou à la cosyntropine). Des tests génétiques peuvent être effectués si les résultats ne sont pas concluants (1). Chez le patient qui développe les symptômes plus tardivement, le test de stimulation à l'ACTH peut être utile, mais une confirmation par génotypage peut être nécessaire.
Les enfants présentant une forme classique avec perte de sel présentent une hyponatrémie et une hyperkaliémie; ils ont des taux bas de désoxycorticostérone, de corticostérone et d'aldostérone, et des taux élevés de rénine.
Le dépistage et le diagnostic prénatal (et le traitement expérimental) sont possibles; les gènes CYP21 sont analysés si le risque est élevé (p. ex., frère ou sœur atteints chez qui l'anomalie génétique est identifiée). Le statut de porteur (hétérozygote) pour la mutation peut être déterminé chez l'enfant et l'adulte.
Référence pour le diagnostic
1. Speiser PW, Arlt W, Auchus RJ, et al: Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline [published correction appears in J Clin Endocrinol Metab 2019 Jan 1;104(1):39-40]. J Clin Endocrinol Metab 103(11):4043-4088, 2018. doi: 10.1210/jc.2018-01865
Traitement
Traitement corticostéroïde substitutif
Traitement minéralocorticoïde substitutif (forme classique avec perte de sel)
Si besoin, chirurgie réparatrice
La crise surrénalienne chez le nourrisson peut entraîner une hypotension et un choc, accompagnés d'une hyponatrémie et d'une hyperkaliémie. Selon l'âge, elle peut se manifester par une léthargie, une fatigue, des vomissements, une confusion ou même un coma. Un traitement urgent par des liquides IV est nécessaire. Des doses de stress d'hydrocortisone (100 mg/m2/jour) sont administrées en perfusion IV continue pour prévenir les crises d'insuffisance surrénalienne si une forme avec perte de sel est suspectée; la dose est réduite sur plusieurs semaines jusqu'à une dose de remplacement plus physiologique.
Le traitement d'entretien du déficit en 21-hydroxylase classique consiste en un corticostéroïde en remplacement des stéroïdes déficients (typiquement, un comprimé d'hydrocortisone par voie orale 3 fois/jour). Pour les nourrissons et les jeunes enfants, les comprimés sont écrasés ou fractionnés et mélangés avec du liquide. Des granules d'hydrocortisone à faible dose sont disponibles pour le traitement des nourrissons atteints d'hyperplasie congénitale des surrénales et peuvent améliorer la précision du dosage.
L'hydrocortisone est préférée chez les enfants qui grandissent parce qu'elle est moins puissante que les autres préparations de corticostéroïdes et provoque moins de retard de croissance. Les adolescents et les adultes postpubertaires peuvent être traités par prednisone par voie orale 1 ou 2 fois/jour, par prednisolone par voie orale 1 ou 2 fois/jour ou par dexaméthasone par voie orale 1 ou 2 fois/jour.
La réponse au traitement est contrôlée chez le nourrisson tous les 3 mois et chez l'enfant âgé de > 12 mois tous les 3 à 4 mois. Le surdosage en corticostéroïdes entraîne un syndrome de Cushing iatrogène, générant une obésité, un ralentissement de la croissance et un retard de la maturation osseuse. Un traitement insuffisant ne permet pas de freiner l'ACTH, ce qui a pour conséquence une hyperandrogénie, responsable d'une virilisation, d'une accélération de la vitesse de croissance chez l'enfant, aboutissant finalement à son arrêt prématuré, et à une petite taille. La surveillance comprend le dosage de la 17-hydroxyprogestérone, de l'androstènedione et de la testostérone, de la rénine ainsi que la surveillance annuelle de la vitesse de croissance et de la maturation osseuse.
Pour la forme avec perte de sel, en plus des corticostéroïdes, le traitement d'entretien comprend le remplacement des minéralocorticoïdes pour la restauration de l'homéostasie du sodium et du potassium. La fludrocortisone orale est administrée en cas de perte de sel. Le nourrisson a souvent besoin d'une supplémentation orale en sel pendant environ 1 an. Une surveillance étroite pendant le traitement est essentielle, en particulier pendant les 2 premières années de vie lorsque le sel et des doses plus élevées de fludrocortisone sont nécessaires (1).
En cas de maladie, les doses de corticoïdes sont augmentées (généralement doublées ou triplées) pour prévenir la crise surrénalienne. Un traitement minéralocorticoïde substitutif n'est pas ajusté. Lorsque la thérapie orale n'est pas fiable (p. ex., vomissements sévères ou situations menaçant le pronostic vital), une seule injection IM d'hydrocortisone peut être administrée. Lorsque l'injection est administrée, les enfants doivent généralement être évalués au service des urgences pour déterminer s'ils ont besoin de perfusions intraveineuses et/ou de corticostéroïdes supplémentaires.
Les nourrissons de sexe féminin atteints peuvent nécessiter une reconstruction chirurgicale associant une clitoroplastie de réduction et une vaginoplastie. Une réintervention chirurgicale est souvent nécessaire à l'âge adulte. Avec un traitement approprié et une attention particulière aux conséquences psychosexuelles, une fonction sexuelle et une fertilité normales peuvent être espérées.
Le traitement prénatal consiste en l'administration d'un corticostéroïde (habituellement la dexaméthasone) pour inhiber la sécrétion hypophysaire fœtale d'ACTH et ainsi prévenir la virilisation des fœtus atteints de sexe féminin. Le traitement, qui est expérimental, doit commencer au cours des premières semaines de gestation.
Le traitement de la carence non classique en 21-hydroxylase dépend des symptômes. Si elle est asymptomatique, aucun traitement n'est nécessaire. Si elle est symptomatique, la corticothérapie est similaire à celle du classique déficit en 21-hydroxylase, mais des doses plus faibles sont souvent efficaces. Un traitement minéralocorticoïde substitutif n'est pas nécessaire.
Référence pour le traitement
1. Neumann U, van der Linde A, Krone RE, et al: Treatment of congenital adrenal hyperplasia in children aged 0-3 years: a retrospective multicenter analysis of salt supplementation, glucocorticoid and mineralocorticoid medication, growth and blood pressure. Eur J Endocrinol 186(5):587-596, 2022. doi: 10.1530/EJE-21-1085
Points clés
Les enfants atteints de déficit en 21-hydroxylase ont des degrés variables d'excès d'androgènes et environ 70% ont une forme avec perte de sel causée par une carence en aldostérone.
Chez l'enfant de sexe féminin, l'excès d'androgène se manifeste généralement à la naissance par une ambiguïté des organes génitaux externes (p. ex., hypertrophie clitoridienne, fusion des grandes lèvres, sinus urogénital au lieu de deux orifices urétral et vaginal, distincts); plus tard, l'enfant peut présenter un hirsutisme, une oligoménorrhée et une acné.
Chez l'homme, un excès d'androgènes peut ne pas être apparent ou peut se manifester dans l'enfance, avec une vitesse de croissance accrue et des signes précoces de puberté.
Dans les deux sexes, une perte de sel provoque une hyponatrémie et une hyperkaliémie.
Diagnostiquer par les taux d'hormones stéroïdes et parfois un test de stimulation par l'ACTH (adrenocorticotropic hormone) et/ou le génotypage.
Traiter par remplacement des corticostéroïdes et parfois des minéralocorticoïdes; une chirurgie reconstructive peut être nécessaire chez les femmes.
