La lymphohistiocytose hémophagocytaire est un trouble rare cause d'un dysfonctionnement immunitaire principalement chez les nourrissons et les jeunes enfants. De nombreux patients ont une maladie sous-jacente immunitaire, bien que chez certains patients la maladie sous-jacente ne soit pas connue. Le tableau clinique habituel peut associer des adénopathies, une hépatosplénomégalie, de la fièvre et des infections récurrentes. Le diagnostic repose sur des examens spécifiques (et la recherche de causes génétiques). Le traitement comprend habituellement une chimiothérapie et, dans les cas réfractaires ou en cas de cause génétique, la transplantation de cellules-souches hématopoïétiques.
(Voir aussi Revue générale des troubles histiocytaires.)
La lymphohistiocytose hémophagocytaire est rare. Elle touche principalement les nourrissons < 18 mois mais peut survenir à tout âge. Elle implique un défaut des mécanismes de cytotoxicité ciblée et des contrôles inhibiteurs des cellules T tueuses naturelles et cytotoxiques, ce qui entraîne une production excessive de cytokines et une accumulation de macrophages et de cellules T activées dans divers organes. Les cellules de la moelle osseuse et/ou de la rate peuvent attaquer les globules rouges, globules blancs et/ou les plaquettes.
La lymphohistiocytose hémophagocytaire peut être
Familiale (primitive)
Acquise (secondaire)
Les lymphohistiocytoses hémophagocytaires acquises peuvent être associées à des infections (p. ex., le virus d'Epstein-Barr, le cytomégalovirus, ou autres), au cancer (p. ex., leucémies, lymphomes), à des troubles immunitaires (p. ex., lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, polyartérite noueuse, sarcoïdose, sclérose systémique [sclérodermie], syndrome de Sjögren, maladie de Kawasaki) et peuvent être observées chez les receveurs de greffe du rein ou du foie.
Dans les formes familiales et acquises, les manifestations cliniques sont similaires.
Symptomatologie de la lymphohistiocytose hémophagocytaire
Les manifestations communes de la lymphohistiocytose hémophagocytaire comprennent la fièvre, une hépatomégalie, une splénomégalie, une éruption cutanée, une lymphadénopathie et des troubles neurologiques (p. ex., convulsions, hémorragies rétiniennes, ataxie, conscience altérée ou coma).
Diagnostic de la lymphohistiocytose hémophagocytaire
Caractéristiques cliniques et biologiques
La lymphohistiocytose hémophagocytaire peut être diagnostiquée en cas de mutation d'un gène causal connu lié à la lymphohistiocytose hémophagocytaire ou si au moins 5 des 8 critères diagnostiques sont remplis en se basant sur le protocole HLH-2004 (1, 2):
Fièvre (pic de température de > 38,5° C pendant > 7 jours)
Splénomégalie (rate palpable > 3 cm sous le rebord costal)
Cytopénie impliquant > 2 lignées cellulaires (hémoglobine < 9 g/dL [90 g/L], nombre absolu de neutrophiles < 100/mcL [0,10 × 109/L], plaquettes < 100 000/mcL [100 × 109/L])
Hypertriglycéridémie (triglycérides à jeun > 177 mg/dL [2,0 mmol/L] ou > 3 écart-types au-dessus de la valeur normale pour l'âge) ou hypofibrinogénémie (fibrinogène < 150 mg/dL [1,5 g/L] ou > 3 écart-types plus bas que sa valeur normale pour l'âge)
Hémophagocytose (dans les prélèvements de biopsie de la moelle osseuse, de la rate ou des ganglions lymphatiques)
Absence ou faible activité des cellules tueuses naturelles (NK)
Ferritine sérique > 500 ng/mL (> 1123,5 ng/mL)
Augmentation du taux d'interleukine-2 (IL-2) (CD25) (> 2400 U/mL ou très élevé pour l'âge)
Les mutations génétiques associées à la lymphohistiocytose hémophagocytaire comprennent
PRF1
RAB27
STX11
STXBP2
UNC13D
XLP
Certains de ces tests pouvant ne pas être largement disponibles et la lymphohistiocytose hémophagocytaire étant rare, les patients sont habituellement orientés vers des centres spécialisés pour leur bilan.
Les tests génétiques sont recommandés pour rechercher les mutations primitives de la lymphohistiocytose hémophagocytaire ainsi que des mutations qui caractérisent la dysrégulation immunitaire (3).
Les formes familiales et acquises ne sont différenciées que par les antécédents familiaux et les examens génétiques.
Références pour le diagnostic
1. Henter JI, Horne A, Aricó M, et al: HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 48(2):124–131, 2007. doi: 10.1002/pbc.21039
2. Chinnici A, Beneforti L, Pegoraro F, et al: Approaching hemophagocytic lymphohistiocytosis [published correction appears in Front Immunol. 2024 Jan 22;15:1369687. doi: 10.3389/fimmu.2024.1369687]. Front Immunol 14:1210041, 2023. doi:10.3389/fimmu.2023.1210041
3. Schulert GS, Zhang M, Fall N, et al: Whole-Exome Sequencing Reveals Mutations in Genes Linked to Hemophagocytic Lymphohistiocytosis and Macrophage Activation Syndrome in Fatal Cases of H1N1 Influenza. J Infect Dis 213(7):1180–1188, 2016. doi:10.1093/infdis/jiv550
Traitement de la lymphohistiocytose hémophagocytaire
Chimiothérapie, inhibiteurs des cytokines, immunosuppression et parfois transplantation de cellules-souches hématopoïétiques
Le traitement de la lymphohistiocytose hémophagocytaire doit être débuté si la maladie est suspectée, même dans le cas où les critères diagnostiques ne seraient pas tous remplis. Les patients sont généralement traités par un hématologue pédiatrique et dans un centre spécialisé dans le traitement de la lymphohistiocytose hémophagocytaire.
Le traitement est fonction de facteurs tels que les antécédents familiaux de lymphohistiocytose hémophagocytaire, d'infections coexistantes et de défaillance démontrée du système immunitaire. Le traitement de la lymphohistiocytose hémophagocytaire peut comprendre des inhibiteurs des cytokines, une immunothérapie, une chimiothérapie par étoposide et dexaméthasone, une association de ces médicaments et éventuellement une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (1).
Une réponse à une initiation précoce de l'anakinra (antagoniste de l'IL1) chez les patients qui ont une lymphohistiocytose hémophagocytaire secondaire a été rapportée et peut permettre d'éviter une chimiothérapie intensive, mais ceci nécessite des investigations supplémentaires (2, 3). Le ruxolitinib (un inhibiteur de la voie JAK-STAT) pour le traitement initial de la lymphohistiocytose hémophagocytaire est en cours d'exploration dans un essai clinique parrainé par le North American Consortium for Histiocytosis (NACHO) (4).
L'émapalumab, un anticorps monoclonal interféron gamma-bloquant, est disponible contre la lymphohistiocytose hémophagocytaire réfractaire, récurrente ou progressive ou en cas d'intolérance au traitement conventionnel (5, 6, 7).
Références pour le traitement
1. Bergsten E, Horne A, Aricó M, et al: Confirmed efficacy of etoposide and dexamethasone in HLH treatment: long-term results of the cooperative HLH-2004 study. Blood 130(25):2728-2738, 2017. doi:10.1182/blood-2017-06-788349
2. Bami S, Vagrecha A, Soberman D, et al: The use of anakinra in the treatment of secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 67(11):e28581, 2020. doi: 10.1002/pbc.28581
3. Mehta P, Cron RQ, Hartwell J, Manson JJ, Tattersall RS: Silencing the cytokine storm: the use of intravenous anakinra in haemophagocytic lymphohistiocytosis or macrophage activation syndrome. Lancet Rheumatol 2(6):e358-e367, 2020. doi:10.1016/S2665-9913(20)30096-5
4. Zhou D, Huang X, Xie M, et al: Ruxolitinib combined with dexamethasone in adult patients with newly diagnosed Hemophagocytic lymphohistiocytosis: A single-center pilot trial. Am J Hematol 98(5):E106–E109, 2023. doi:10.1002/ajh.26877
5. Chandrakasan S, Jordan MB, Baker A, et al: Real-world treatment patterns and outcomes in patients with primary hemophagocytic lymphohistiocytosis treated with emapalumab. Blood Adv 8(9):2248-2258, 2024. doi:10.1182/bloodadvances.2023012217
6. Henter JI, von Bahr Greenwood T, Bergsten E: Emapalumab in Primary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. N Engl J Med 383(6):596–598, 2020. doi:10.1056/NEJMc2020754
7. Jordan MB, Locatelli F: Emapalumab in Primary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Reply. N Engl J Med 383(6):598–599, 2020. doi:10.1056/NEJMc2020754
Points clés
La lymphohistiocytose hémophagocytaire est une maladie rare et affecte habituellement les nourrissons de < 18 mois.
La lymphohistiocytose hémophagocytaire peut être familiale (héréditaire) ou acquise.
Diagnostiquer la lymphohistiocytose hémophagocytaire si le patient a au moins 5 des 8 critères diagnostiques publiés ou si le patient a une mutation connue associée à la lymphohistiocytose hémophagocytaire.
Traiter par chimiothérapie, inhibiteurs des cytokines, immunosuppression et parfois transplantation de cellules-souches hématopoïétiques.
Plus d'information
Les sources d'information suivantes en anglais peuvent être utiles. S'il vous plaît, notez que LE MANUEL n'est pas responsable du contenu de ces ressources.
Canna SW, Marsh RA: Pediatric hemophagocytic lymphohistiocytosis. Blood 135(16):1332–1343, 2020. doi: 10.1182/blood.2019000936
Histiocyte Society: International society for research into treatment of histiocytic diseases
North American Consortium for Histiocytosis: Conducts clinical and translational studies on histiocytosis and supports researchers and clinicians working in the field
