La mayoría de las veces, las anemias megaloblásticas se deben a deficiencias de vitamina B12 y ácido fólico. La hematopoyesis inefectiva afecta todas las líneas celulares pero, en particular, a los eritrocitos. Por lo general, el diagnóstico se basa en un hemograma completo y un frotis periférico, que en general muestra anemia macrocítica con anisocitosis y poiquilocitosis, eritrocitos ovales grandes (macroovalocitos), cuerpos de Howell-Jolly (fragmentos residuales del núcleo), neutrófilos hipersegmentados y reticulocitopenia. El tratamiento se centra en la enfermedad subyacente.
(Véase también Generalidades sobre las deficiencias de la eritropoyesis.)
By permission of the publisher. De Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Los megaloblastos son precursores grandes nucleados de los eritrocitos, con cromatina no condensada debido a una alteración de la síntesis del DNA. Los macrocitos son eritrocitos agrandados (es decir, volumen corpuscular medio [VCM] > 100 fL). Los eritrocitos macrocíticos aparecen en diversas circunstancias clínicas, muchas no relacionadas con la maduración megaloblástica.
Macrocitosis no megaloblástica
Las anemias macrocíticas (es decir, VCM > 100 fL) secundarias a deficiencia de vitamina B12 o deficiencia de folato son megaloblásticas. La macrocitosis no megaloblástica se observa en diversos estados clínicos, no todos los cuales se comprenden bien. Los pacientes con macrocitosis pueden presentar anemia debida a mecanismos independientes de la macrocitosis.
La macrocitosis por exceso de membrana del eritrocito aparece en pacientes con enfermedad hepática crónica cuando la esterificación del colesterol es defectuosa. Puede observarse macrocitosis con un volumen corpuscular medio de alrededor de 100 a 105 fL en caso de consumo crónico de alcohol, en ausencia de deficiencia de ácido fólico. En la anemia aplásica, puede haber macrocitosis leve, en especial durante la recuperación. La macrocitosis también es frecuente en la mielodisplasia. Como el moldeado de la membrana del eritrocito se produce en el bazo después de la liberación de la médula ósea, los glóbulos rojos pueden ser ligeramente macrocíticos después de la esplenectomía, aunque estos cambios no se asocian con anemia. La reticulocitosis (p. ej., en una anemia hemolítica) puede causar macrocitosis.
Se sospecha macrocitosis no megaloblásica en pacientes con anemias macrocíticas cuando los estudios descartan la deficiencia de vitamina B12, deficiencia de ácido fólico. Los grandes eritrocitos ovales (macro-ovocitos) en el frotis periférico y el aumento de la distribución de los eritrocitos que son típicos de la anemia megaloblástica clásica pueden estar ausentes. Si la macrocitosis no metabólica no se explia clínicamente (p. ej., por la presencia de enfermedad hepática crónica o consumo de alcohol) o si se sospecha mielodisplasia, se realiza un examen de médula ósea y un análisis citogenético. En la macrocitosis no megaloblástica, la médula ósea no es megaloblástica, pero en la mielodisplasia y la enfermedad hepática avanzada, hay precursores megaloblastoides de los eritrocitos con cromatina nuclear densa que difiere del patrón fibrilar fino habitual de las anemias megaloblásticas.
Etiología de las anemias macrocíticas megaloblásticas
Las causas más comunes de estados megaloblásticos son
Uso defectuoso de la vitamina B12
La causa más común de deficiencia de B12 es una anemia perniciosa debido a una secreción alterada de factor intrínseco (generalmente secundaria a la presencia de autoanticuerpos, véase Gastritis atrófica metaplásica autoinmune). La anemia perniciosa puede desarrollarse incluso en personas más jóvenes. Otras causas comunes son malabsorción debida a gastritis, derivación gástrica, enfermedad de Crohn o infección por tenia. La deficiencia dietética es rara, pero puede ocurrir en pacientes que consumen una dieta vegana.
La deficiencia de folato es extremadamente rara en países donde los cereales y los granos están fortificados con ácido fólico. Sin embargo, la deficiencia de ácido fólico puede ocurrir en pacientes con dietas restrictivas, consumo crónico de alcohol o anorexia. Los trastornos de malabsorción como la enfermedad celíaca, el esprúe tropical, y el síndrome del intestino corto son otras causas probables. Cuando aumenta el requerimiento de ácido fólico, incluso durante el embarazo y en pacientes con hemólisis crónica (es decir, hemoglobinopatías), puede producirse una deficiencia de ácido fólico.
Otras causas de megaloblastosis son fármacos (por lo general, antineoplásicos como hidroxiurea o inmunosupresores) que interfieren con la síntesis de DNA y trastornos metabólicos raros (p. ej., aciduria orótica hereditaria). La deficiencia de cobre puede causar cambios megaloblásticos en algunos casos y puede manifestarse como anemia macrocítica, normocítica o incluso microcítica.
Fisiopatología de las anemias macrocíticas megaloblásticas
By permission of the publisher. De Tefferi A, Li C. In Atlas of Clinical Hematology. Edited by JO Armitage. Philadelphia, Current Medicine, 2004.
Los estados megaloblásticos se deben a síntesis defectuosa de DNA. La síntesis de RNA continúa, lo que determina una célula grande con un núcleo también grande. Todas las líneas celulares presentan dispoyesis, en la que la madurez citoplasmática es mayor que la nuclear; esta dispoyesis produce megaloblastos en la médula ósea antes de que aparezcan en sangre periférica. La dispoyesis causa muerte celular intramedular, lo que torna ineficaz la eritropoyesis. Como la dispoyesis afecta todas las líneas celulares, aparece una reticulocitopenia y, en estadios más avanzados, leucopenia y trombocitopenia. Los macroovalocitos ingresan en la circulación. Es común la hipersegmentación de los neutrófilos polimorfonucleares. Suelen haber cuerpos de Howell-Jolly (fragmentos residuales del núcleo). Si la deficiencia de hierro o la alteración de la utilización del hierro están presentes simultáneamente, la macrocitosis puede no desarrollarse.
Síntomas y signos de las anemias macrocíticas megaloblásticas
La anemia megaloblástica evoluciona de manera insidiosa y puede no causar síntomas hasta que la anemia es grave. Las manifestaciones gastrointestinales son comunes, incluyendo diarrea, glositis y anorexia. Las manifestaciones neurológicas, incluida la neuropatía periférica y la inestabilidad de la marcha, son exclusivas de la deficiencia de vitamina B12 y pueden ser permanentes si se prolongan. Las parestesias pueden ser la manifestación de presentación de la deficiencia de B12, incluso antes (o en ausencia) de anemia.
Diagnóstico de las anemias macrocíticas megaloblásticas
Hemograma completo, índices hematimétricos, recuento de reticulocitos y frotis periférico
niveles de B12 y folato
Se sospecha anemia megaloblástica en pacientes anémicos con índices macrocíticos. También debe considerarse en pacientes con factores de riesgo que tienen parestesias inexplicables y/o un índice de distribución eritrocitaria elevado. Por lo general, el diagnóstico se basa en el frotis periférico. Cuando está completamente desarrollada, la anemia es macrocítica, con volumen corpuscular medio > 100 fL en ausencia de deficiencia de hierro, rasgo talasémico o enfermedad renal. El frotis muestra macroovalocitos, anisocitosis (variación del tamaño de los eritrocitos) y poiquilocitosis (variación en la forma de los eritrocitos).
El índice de distribución eritrocitaria está elevado. Los cuerpos de Howell-Jolly son comunes. Se observa reticulocitopenia. La hipersegmentación de los granulocitos aparece en estadios tempranos; la neutropenia es más tardía. En casos graves, suele haber trombocitopenia, y las plaquetas pueden tener tamaño y forma extraños. Aunque la deficiencia de hierro puede enmascarar la macrocitosis, los cuerpos de Howell-Jolly y la hipersegmentación de los granulocitos aún deben estar presentes.
Deben determinarse los niveles séricos de B12 y folato. Un nivel de vitamina B12 < 200 pg/mL (< 147,6 pmol/L), un nivel de folato < 2 ng/mL L (< 4,53 nmol/L) o un nivel de folato eritrocítico < 150 ng/mL (< 340 nmol/L) generalmente confirma la deficiencia. Los niveles de vitamina B12 entre 200 y 300 pg/mL (entre 147,6 y 221,3 pmol/L) no son diagnósticos.
Cuando los niveles de vitamina B12 no son diagnósticos, se deben controlar los niveles de ácido metilmalónico (MMA) y homocisteína (HCY). Las concentraciones séricas tanto de ácido metilmalónico como de homocisteína están elevadas en la deficiencia de vitamina B12, mientras que solo la homocisteína está elevada en la deficiencia de folato. La insuficiencia renal eleva el nivel de ácido metilmalónico.
Si se confirma una deficiencia de vitamina B12, se debe realizar una prueba para detectar la presencia de autoanticuerpos contra el factor intrínseco.
También debe realizarse una evaluación para determinar la causa de la deficiencia de vitaminas.
Tratamiento de las anemias macrocíticas megaloblásticas
Suplemento vitamínico apropiado
Se requiere suplementación con la vitamina adecuada. Siempre descartar deficiencia de vitamina B12 antes de la suplementación con folato. No hacerlo puede enmascarar una deficiencia concomitante en la vitamina B12 al mejorar la anemia y conducir a una progresión de las complicaciones neurológicas.
El tratamiento de la deficiencia de ácido fólico y la deficiencia de vitamina B12 se analizan en otro apartado. Puede ser necesario eliminar o reducir las dosis de fármacos que causan estados megaloblásticos.
La etiología de cualquier deficiencia de vitamina también debe recibir tratamiento.
Conceptos clave
Los megaloblastos son precursores grandes nucleados de los eritrocitos, con cromatina no condensada.
La causa más frecuente de la anemia megaloblástica, macrocítica es la deficiencia o la utilización defectuosa de vitamina B12 o ácido fólico.
Hacer hemograma completo, índices hematimétricos, recuento de reticulocitos y frotis periférico.
Medir los niveles de vitamina B12 y folato y considerar el ácido metilmalónico y la prueba de homocisteína.
Trate la causa de la deficiencia de B12 o folato.
