Lupus érythémateux disséminé

Des symptômes articulaires, allant d'arthralgies intermittentes à une polyarthrite aiguë, se produisent chez environ 90% des patients et peuvent précéder d'autres manifestations avant des années. La plupart des polyarthrites du lupus ne sont ni destructives ni déformantes. Cependant, dans les maladies anciennes, des déformations peuvent se développer (p. ex., les articulations métacarpophalangienne et interphalangiennes proximales peuvent développer un coup de vent cubital réductible ou des déformations en col de cygne sans érosions osseuses ou cartilagineuses [rhumatisme de Jaccoud]). Comme dans beaucoup d'autres maladies chroniques, la prévalence de la fibromyalgie est augmentée, ce qui peut provoquer une confusion diagnostique chez les patients souffrant de douleur périarticulaire et généralisée et de fatigue.

Les lésions cutanées comprennent l'érythème malaire en ailes de papillons (plat ou soulevé) qui généralement épargne les plis nasogéniens. L'absence de papules et de pustules et la présence d'une atrophie cutanée permettent de distinguer le lupus érythémateux disséminé de la rosacée. D'autres types de lésions maculopapuleuses érythémateuses et indurées peuvent apparaître sur tout le corps, notamment sur les surfaces exposées de la face, du cou, de la partie supérieure du thorax et des coudes. Les phlyctènes et les ulcérations cutanées sont rares, bien que les ulcères muqueux récidivants (en particulier vers le milieu du palais osseux près de la jonction avec le voile, sur les gencives et sur la muqueuse buccale et la partie antérieure de la cloison nasale) soient assez courants (parfois appelé lupus des muqueuses); les conclusions peuvent parfois imiter une nécrolyse épidermique toxique.

Lupus discoïde (doigts)

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Une alopécie diffuse ou focale est fréquente pendant les phases évolutives du lupus érythémateux disséminé. Une panniculite peut entraîner des lésions nodulaires sous-cutanées (parfois appelée panniculite lupique). Les lésions cutanées vasculaires peuvent comprendre un érythème tacheté des paumes des mains et des doigts, des érythèmes périunguéaux, des infarctus du sillon latéral de l'ongle, de l'urticaire et un purpura palpable. Les pétéchies peuvent être dues à une thrombopénie. Il existe une photosensibilité chez certains patients.

Le lupus érythémateux tumidus est caractérisé par des plaques urticariennes roses violacées de non cicatricielles et/ou des nodules, dont certains sont annulaires, dans une distribution dans les zones exposées à la lumière.

Lupus érythémateux disséminé (éruption malaire)

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Les lupus-engelures sont caractérisés par des nodules douloureux, rouge vif à rouge bleu sur les orteils, les doigts, le nez ou les oreilles qui se produisent par temps froid. Certains patients atteints de lupus érythémateux disséminé ont les caractéristiques du lichen plan.

Le syndrome de Raynaud, dû à un vasospasme au niveau des doigts et des orteils provoque un blanchissement et une cyanose caractéristiques.

(Voir aussi Formes de lupus.)

Les symptômes cardio-pulmonaires comprennent souvent une pleurésie récurrente, avec ou sans épanchement pleural. La pneumopathie est rare, bien que des altérations minimes de la fonction respiratoire soient fréquentes. Une hémorragie alvéolaire diffuse est parfois observée. Le pronostic est traditionnellement mauvais. D'autres complications comprennent des embolies pulmonaires, une hypertension artérielle pulmonaire et un syndrome du poumon rétractile. Les complications cardiaques comprennent une péricardite (le plus souvent) et une myocardite. Des complications sérieuses et rares sont représentées par la vascularite des artères coronaires, des atteintes valvulaires et l'endocardite de Libman-Sacks. L'athérosclérose accélérée augmente la morbidité et de la mortalité. Un bloc cardiaque congénital peut se développer chez le nouveau-né dont la mère a des anticorps contre Ro (SSA) ou La (SSB).

Une adénomégalie généralisée est fréquente, en particulier chez les enfants, les jeunes adultes et les Noirs; cependant, les adénopathies médiastinales ne sont pas fréquentes. Une splénomégalie est retrouvée dans 10% des cas.

Les symptômes peuvent refléter une atteinte de n'importe quelle structure du système nerveux périphérique ou des méninges. Un trouble cognitif léger est fréquent. Il peut également y avoir des céphalées, des changements de personnalité, un accident vasculaire cérébral ischémique, une hémorragie sous-arachnoïdienne, des convulsions, des psychoses, une méningite aseptique, des neuropathies périphériques et crâniales, une myélite transverse, une choréoathétose ou un dysfonctionnement cérébelleux.

L'atteinte rénale peut se développer à n'importe quel moment et peut être la seule manifestation du lupus érythémateux disséminé (voir aussi Formes de lupus.) Elle peut être bénigne et asymptomatique ou progressive et fatale. Les lésions rénales peuvent s'étendre en degrés de gravité d'une glomérulonéphrite focale, habituellement bénigne, à une glomérulonéphrite membranoproliférative diffuse et potentiellement fatale. Les manifestations fréquentes comprennent une protéinurie (le plus souvent), un sédiment urinaire anormal qui se manifeste par des cylindres de globules rouges et des GB, une HTA et un œdème. La glomérulonéphrite lupique précoce peut être diagnostiquée à tort comme une infection urinaire asymptomatique.

Les manifestations obstétricales comprennent des pertes fœtales précoces et tardives. Chez les patientes porteuses d'anticorps antiphospholipides, le risque de fausses couches à répétition est augmenté. La grossesse peut être envisagée (voir Lupus érythémateux disséminé et grossesse), en particulier après 6 à 12 mois de rémission, mais le lupus érythémateux disséminé peut faire l'objet de poussées pendant la grossesse et pendant la période post-partum. La grossesse doit être programmée lorsque la maladie est en rémission. Pendant la grossesse, la patiente doit être étroitement surveillée à la recherche de toute poussée de la maladie ou d'accidents thrombotiques, par une équipe multidisciplinaire qui comprend un obstétricien spécialisé dans les grossesses à risque. Les femmes qui présentent un anticorps anti-SSA doivent subir une échographie fœtale hebdomadaire entre la semaine 18 et la semaine 26 pour rechercher un bloc cardiaque congénital.

Les manifestations hématologiques comprennent l'anémie (anémie des maladies chroniques, anémie hémolytique auto-immune), la leucopénie (habituellement une lymphopénie, avec < 1500 cellules/mcL) et une thrombopénie (habituellement bénigne mais parfois thrombopénie auto-immune pouvant mettre en jeu le pronostic vital). Des thromboses artérielles ou veineuses, une thrombopénie et une probabilité élevée de complications obstétricales sont observées chez les patientes porteuses d'anticorps antiphospholipides. Les thromboses représentent probablement une part importante des complications du lupus érythémateux disséminé, dont les complications obstétricales. Un syndrome d'activation des macrophages peut survenir.

Des manifestations gastro-intestinales peuvent résulter d'une vascularite des intestins ou une altération de la motilité intestinale. En outre, une pancréatite peut rarement résulter d'un lupus érythémateux disséminé. Les manifestations comprennent des douleurs abdominales dues à un épanchement péritonéal, des nausées, des vomissements, des manifestations de perforation intestinale et de pseudo-occlusion. Rarement, le lupus érythémateux disséminé entraîne une maladie hépatique.

Le test de fluorescence de l'AAN est le meilleur test initial du lupus chez les patients présentant des symptômes et des signes compatibles; des AAN positifs (généralement à titre élevé: > 1:80) sont présents chez > 98% des personnes atteintes de lupus. Cependant, des tests AAN positifs peuvent également être présents en cas de polyarthrite rhumatoïde, d'autres troubles du tissu conjonctif, de pathologie thyroïdienne auto-immune, de tumeurs malignes et même chez des individus normaux. Le taux de faux-positifs varie d'environ 3% avec des titres d'AAN de 1:320 à environ 30% pour les titres d'AAN de 1:40 chez les témoins sains. Les médicaments tels que l'hydralazine, le procaïnamide, et les inhibiteurs du TNF (tumor necrosis factor)-alpha peuvent produire des résultats d'AAN positifs ainsi qu'un syndrome pseudo-lupique; les AAN finissent par se négativer si le médicament est arrêté. La présence d'AAN positifs doit inciter à pratiquer des tests plus spécifiques tels que la recherche d'anticorps anti-dsADN (double brin); des titres élevés d'anticorps anti-ADNds sont très spécifiques du lupus érythémateux disséminé, mais ne sont observés que dans < 70% des cas de lupus érythémateux disséminé.

Le test des AAN est très sensible, mais n'est pas spécifique du lupus érythémateux disséminé; ainsi, d'autres auto-anticorps sont nécessaires pour aider au diagnostic. Ils comprennent Ro [SSA], La [SSB], Smith (Sm), ribonucléoprotéines (RNP), et dsADN (double brin). Ro est essentiellement cytoplasmique; les anticorps anti-Ro sont parfois présents chez le patient présentant un lupus érythémateux disséminé AAN négatif et porteur d'un lupus cutané chronique. Les anticorps anti-Ro sont responsables du lupus néonatal et du bloc cardiaque congénital. Les anticorps anti-Sm sont hautement spécifiques du lupus érythémateux disséminé, mais, comme les anticorps anti-ADN double brin (dsDNA), ils sont peu sensibles. Les anti-RNP sont observés en cas de lupus érythémateux disséminé, de connectivite mixte et parfois d'autres maladies auto-immunes systémiques et dans la sclérodermie systémique.

Une leucopénie (habituellement une lymphopénie) est fréquente. Une anémie hémolytique peut survenir, mais un taux d'hémoglobine et de globules rouges bas est le plus souvent dû à l'anémie de la maladie chronique. La thrombopénie en cas de lupus érythémateux disséminé peut être difficile ou impossible à différencier d'un purpura thrombopénique idiopathique, si ce n'est que les patients ont d'autres caractéristiques de lupus érythémateux disséminé et/ou des anticorps spécifiques du lupus (anti-dsDNA ou anti-Sm). Une fausse positivité des réactions sérologiques de la syphilis peut se retrouver chez 5 à 10% des patients qui ont un lupus érythémateux disséminé. Ces résultats sont associés à l'anticoagulant circulant du lupus et à une augmentation du temps partiel de thromboplastine (= TPP, TCK, TCA, TPP). Des valeurs anormales d'un ou plusieurs de ces tests indiquent la présence d'anticorps antiphospholipides (p. ex., anticorps anticardiolipines), qui devront ensuite être directement quantifiés par le test ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay). Les anticorps antiphospholipides sont associés aux thromboses veineuses ou artérielles, aux thrombopénies et, pendant la grossesse, aux fausses couches spontanées ou à des morts fœtales tardives, mais ils peuvent être présents chez des patients asymptomatiques.

D'autres tests permettent d'évaluer la gravité de la maladie et de déterminer la nécessité d'un traitement. Les taux sériques du complément (C3, C4) sont habituellement abaissés pendant les phases actives de la maladie et sont souvent les plus bas en cas de néphrite évolutive. La VS est fréquemment élevée en cas de maladie active. Les taux de protéine C réactive ne sont pas nécessairement élevés; des taux élevés font craindre une infection et/ou une sérite.

Une atteinte rénale se détecte par l'analyse des urines. La présence de cylindres de globules blancs et/ou de globules rouges suggère une néphrite évolutive. Des analyses d'urines doivent être pratiquées à intervalles réguliers (p. ex., tous les 3 à 6 mois), même chez le patient en rémission apparente parce que la maladie rénale peut être asymptomatique. La protéinurie peut être estimée par le rapport protéine/créatinine urinaire ou mesurée par un recueil d'urine de 24 heures. La biopsie rénale est indiquée en cas d'excrétion protéique > 500 mg/jour et d'hématurie (supposée être glomérulaire) ou de cylindres de globules rouges et est utile pour évaluer l'état de la maladie rénale (c'est-à-dire, inflammation active versus cicatrices post-inflammatoires) et guider le traitement. Les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique et qui ont une sclérose glomérulaire étendue ne tirent habituellement pas de bénéfice d'un traitement immunosuppresseur agressif.

Les arthralgies sont habituellement contrôlées au moyen d'AINS. Cependant, l'utilisation chronique d'AINS est déconseillée en raison d'effets indésirables gastro-intestinaux (p. ex., ulcère gastroduodénal) et d'une toxicité rénale et coronarienne potentielle (p. ex., néphrite interstitielle, nécrose papillaire). Les agents topiques (corticostéroïdes, tacrolimus) peuvent être utilisés pour les maladies de la peau, habituellement sous la supervision d'un dermatologue.

Les antipaludéens, tels que l'hydroxychloroquine, sont utiles dans les manifestations articulaires et cutanées. L'hydroxychloroquine réduit la fréquence des éruptions du lupus et diminue la mortalité, et est donc utilisé chez pratiquement tous les patients atteints de lupus érythémateux disséminé. La dose est de 5 mg/kg du poids corporel par voie orale réel 1 fois/jour. Un examen ophtalmologique de base doit être effectué avant le début du traitement pour exclure une maculopathie car l'utilisation chronique d'hydroxychloroquine augmente le risque de maculopathie toxique. Le dépistage ophtalmologique doit être pratiqué chaque année après utilisation du médicament pendant 5 ans pour rechercher une toxicité rétinienne. Les alternatives comprennent la chloroquine 250 mg par voie orale 1 fois/jour et la quinacrine 50 à 100 mg par voie orale 1 fois/jour. (Voir aussi recommendations sur le dépistage de la rétinopathie à la chloroquine et à l'hydroxychloroquine.) L'hydroxychloroquine peut rarement être toxique pour le muscle squelettique ou cardiaque.

Le méthotrexate (15 à 20 mg par voie orale ou sous-cutané 1 fois/semaine), l'azathioprine (2 mg/kg par voie orale 1 fois/jour), ou le mycophénolate mofétil (1 à 1,5 grammes par voie orale 2 fois/jour) peuvent être ajoutés à l'hydroxychloroquine en cas de maladie modérée qui seraient autrement candidats à un cycle de corticostéroïdes. L'objectif ultime est de maintenir la rémission de la maladie soit sans besoin de corticostéroïdes, soit avec seulement la dose la plus faible possible.

Le bélimumab (10 mg/kg IV toutes les 2 semaines pour 3 doses, puis 10 mg/kg IV 1 fois par mois ou 200 mg par voie sous-cutanée 1 fois/semaine) doit être envisagé en cas de maladie non contrôlée ou de poussées fréquentes, en particulier pour les manifestations articulaires, cutanées ou hématologiques non sévères (2). Il peut être utilisé en plus de l'hydroxychloroquine et en association avec d'autres médicaments en fonction du système spécifique impliqué et de la gravité de la maladie.

Le traitement comprend le traitement d'induction pour contrôler les manifestations aiguës graves suivies d'un traitement d'entretien. Les corticostéroïdes représentent le traitement de première intention. Une association de corticostéroïdes et d'autres immunosuppresseurs est généralement utilisée dans la maladie active sévère (c'est-à-dire, néphrite lupique avec insuffisance rénale ou atteinte du système nerveux central).

La complication pour laquelle il existe les preuves les plus solides d'efficacité du traitement est la néphrite lupique. La méthylprednisolone 1 g perfusée lentement (en 1 heure) en perfusion IV sur 3 jours successifs est proposée initialement, bien que les preuves en faveur de ce traitement par corticothérapie pulsée manquent. Ensuite, la prednisone orale administrée à des doses de 0,5 à 1 mg/kg 1 fois/jour (habituellement 40 à 60 mg 1 fois/jour) est commencée et la dose est ajustée en fonction de la manifestation du lupus érythémateux disséminé. Les corticostéroïdes doivent être diminués dès que la maladie le permet, généralement au cours des 6 mois, pour limiter les effets indésirables. Le cyclophosphamide (voir tableau Protocoles de cyclophosphamide IV dans le lupus érythémateux disséminé) ou le mycophénolate mofétil (3 g/jour par voie orale en 2 doses) est également utilisé en traitement d'induction en association avec les corticostéroïdes.

Récemment, l'ajout de belimumab à une dose de 10 mg/kg IV mensuellement aux corticostéroïdes et au mycophénolate ou aux corticostéroïdes et au cyclophosphamide a été montré induire une meilleure réponse rénale et une réponse rénale complète à 6 mois par rapport aux corticostéroïdes et au mycophénolate ou aux corticostéroïdes et au cyclophosphamide seuls (3). La vocloscorine à la dose de 23,7 mg par voie orale 2 fois/jour en association avec le mycophénolate mofétil et un corticostéroïde rapidement réduit a montré de meilleurs résultats rénaux à un an que les corticostéroïdes et le mycophénolate mofétil seuls (4). Le belimumab et la voclosporine sont maintenant souvent utilisés pour traiter la néphrite lupique (classe III, IV, V), mais les directives claires concernant leur utilisation ne sont pas encore disponibles (5). La classification de la néphrite lupique repose sur les signes histologiques à la biopsie rénale (voir tableau Classification de la néphrite lupique).

L'utilisation du cyclophosphamide pendant plus de 6 mois est déconseillée en raison de sa toxicité potentielle, dont l'augmentation du risque de cancer. Une fois le contrôle de la maladie obtenu, les patients sont transférés sur mycophénolate mofétil (1 à 1,5 g par voie orale 2 fois/jour) ou à l'azathioprine (0,5 à 1,5 mg/kg par voie orale 2 fois/jour) pour l'entretien. Les femmes en âge de procréer pour lesquelles le cyclophosphamide est envisagé doivent être informées du risque de toxicité gonadique et une consultation de fertilité pour une protection ovarienne ou une collecte des œufs doit être proposée lorsque cela est possible.

Dans le lupus du système nerveux central, qui comprend la myélite transverse, les recommandations de traitement sont fondées sur des preuves anecdotiques, et les options comprennent le cyclophosphamide IV ou le rituximab IV (p. ex., 1 g le jour 1 et le jour 15 administrés à 6 mois d'intervalle) outre les corticostéroïdes.

Le traitement de première intention de la thrombopénie et de l'anémie hémolytique comprend des corticostéroïdes à dose modérée ou élevée (généralement prednisone, 1 mg/kg par voie orale 1 fois/jour, maximum 80 mg/jour) avec un immunosuppresseur (azathioprine 2 mg/kg par voie orale 1 fois/jour ou mycophénolate mofétil 1 g par voie orale toutes les 12 heures). Une dose de 400 mg/kg IV d'IgG 1 fois/jour pendant 5 jours consécutifs ou 1 g/kg 1 fois/jour pendant 2 jours peut être utile, en particulier si les corticostéroïdes à forte dose sont contre-indiqués (p. ex., chez les patients qui ont une infection active). Le rituximab est une option alternative dans les cas réfractaires (2).

Les patients qui présentent un stade terminal de leur maladie rénale peuvent subir une transplantation, comme alternative à la dialyse, avec un résultat positif, en particulier si leur maladie est en rémission.

L'amélioration du lupus érythémateux disséminé grave prend souvent 4 à 12 semaines. Une thrombose ou une embolie, cérébrale, des vaisseaux pulmonaires, ou placentaires nécessite un traitement à court terme par l'héparine et un traitement plus prolongé par la warfarine. Si le diagnostic de syndrome des antiphospholipides est confirmé, un traitement à vie (habituellement warfarine) est généralement indiqué. Le ratio international normalisé cible initial est habituellement de 2 à 3.

Un nouveau médicament l'anifrolumab (anticorps monoclonal IgG1κ contre le récepteur de l'interféron de type I), à la dose de 300 mg IV toutes les 4 semaines, peut être ajouté au traitement standard pour le traitement du lupus érythémateux disséminé modéré à sévère, en particulier en cas de maladie cutanée sévère. Cependant, les patients qui ont une maladie neuropsychiatrique ou rénale active et sévère n'ont pas été inclus dans l'essai pivot (6).

Les maladies chroniques doivent être traitées par la plus faible dose de corticostéroïdes (p. ex., prednisone orale ≤ 7,5 mg 1 fois/jour ou son équivalent) et d'autres médicaments qui contrôlent l'inflammation (p. ex., antipaludéens, immunosuppresseurs [mycophénolate mofétil ou azathioprine]) pour maintenir la rémission (2). Le traitement doit d'abord être guidé par les signes cliniques, bien que les titres d'anticorps anti–ADN double brin (dsDNA) ou des taux faibles de complément sérique puissent suivre, en particulier s'ils ont été corrélés avec l'activité de la maladie dans le passé, particulièrement s'ils sont corrélés avec l'activité de la maladie dans le passé. Cependant, les titres des anticorps anti-ADN double brin (dsDNA) ou les taux du complément sérique peuvent ne pas être synchronisés avec les poussées de la maladie non rénale. D'autres examens sanguins et urinaires peuvent être utilisés pour évaluer l'atteinte des organes spécifiques.

Le calcium, la vitamine D et les biphosphonates (voir Prévention de l'ostéoporose) doivent être envisagés chez des patients qui prennent des corticostéroïdes au long cours.

Si un traitement immunosuppresseur d'association est utilisé, les patients doivent recevoir une prophylaxie des infections opportunistes, telles que par Pneumocystis jirovecii (voir prévention de la pneumonie à Pneumocystis jirovecii), et des vaccins contre les infections fréquentes (p. ex., pneumonie streptococcique, grippe, COVID-19).

Tous les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche d'une athérosclérose, et la réduction du risque cardiovasculaire est un élément clé de la prise en charge (voir le traitement de l'athérosclérose). L'anticoagulation est vitale en présence d'anticorps antiphospholipides et des antécédents de thromboses récidivantes (voir aussi Anticoagulants).

Les femmes enceintes doivent rester sous hydroxychloroquine pendant toute la durée de la grossesse; l'aspirine à faible dose est également recommandée. En cas de syndrome clinique des antiphospholipides, qui se manifeste par des événements thrombotiques antérieurs, un traitement anticoagulant complet par de l'héparine de bas poids moléculaire ou non fractionnée est conseillé. Si la femme enceinte a des anticorps du syndrome des antiphospholipides positifs et une perte fœtale tardive ou des avortements spontanés récurrents au 1er trimestre, une héparine prophylactique de faible poids moléculaire ou non fractionnée peut être envisagée pendant la grossesse et 6 semaines après l'accouchement. Lorsque le patient a des sérologies positives mais aucun événement obstétrical ou thrombotique antérieur, les recommandations sont moins claires. La cogestion par un hématologue, un obstétricien et un rhumatologue doit être envisagée lors de la prise en charge de ces patientes.

Le mycophénolate mofétil est tératogène. En raison de cette tératogénicité et des mauvais résultats connus liés au lupus érythémateux disséminé actif pendant la grossesse, les femmes doivent idéalement concevoir après que leur maladie ait été en rémission pendant 6 mois ou plus. Si la patiente doit rester sous immunosuppression (p. ex., traitement d'entretien continu de la néphrite lupique), le mycophénolate mofétil est généralement remplacé par l'azathioprine au moins 6 mois avant la conception.

1. 1. Alarcón GS, McGwin G, Bertoli AM, et al: Effect of hydroxychloroquine on the survival of patients with systemic lupus erythematosus: Données d'après LUMINA, a multiethnic US cohort (LUMINA L). Ann Rheum Dis 66(9):1168–1172, 2007. doi: 10.1136/ard.2006.068676

2. 2. Fanouriakis A, Kostopoulou M, Alunno A, et al: 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 78(6):736-745, 2019. doi:10.1136/annrheumdis-2019-215089

3. 3. Furie R, Rovin BH, Houssiau F, et al: Two-year, randomized, controlled trial of belimumab in lupus nephritis. N Engl J Med 383(12):1117-1128, 2020. doi:10.1056/NEJMoa2001180

4. 4. Rovin BH, Teng YKO, Ginzler EM, et al: Efficacy and safety of voclosporin versus placebo for lupus nephritis (AURORA 1): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial.Lancet 397(10289):2070-2080, 2021. doi:10.1016/S0140-6736(21)00578-X. Erratum in: Lancet 397(10289):2048, 2021.

5. 5. Bajema IM, Wilhelmus S, Alpers CE, et al. Revision of the International Society of Nephrology/Renal Pathology Society classification for lupus nephritis: clarification of definitions, and modified National Institutes of Health activity and chronicity indices. Kidney Int 93(4):789-796, 2018. doi:10.1016/j.kint.2017.11.023

6. 6. Morand EF, Furie R, Tanaka Y, et al: Trial of anifrolumab in active systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 382(3):211-221, 2020. doi:10.1056/NEJMoa1912196