Neutropenia

La neutropenia causada por defectos intrínsecos en las células mieloides o sus precursores es infrecuente (1, 2). Cuando está presente, lascausas más comunes incluiyen

• Neutropenia idiopática crónica

• Neutropenia congénita

La neutropenia idiopática crónica es un tipo de neutropenia crónica en la que el resto del sistema inmunitario parece permanecer indemne. Incluso cuando los recuentos de neutrófilos son < 200/mcL (< 0,2 × 10⁹/L), las infecciones graves son infrecuentes, probablemente porque se producen neutrófilos en cantidades adecuadas en respuesta a la infección. Es más común en las mujeres.

La neutropenia congénita grave es un grupo heterogéneo de trastornos raros que se caracterizan por una detención de la maduración mieloide en el estadio de promielocito, en la médula ósea, lo que determina un recuento absoluto de neutróflios < 200/mcL (< 0,2 × 10⁹/L) e infecciones significativas que comienzan en la lactancia. La neutropenia congénita grave suele heredarse de manera autosómica dominante, pero puede ser recesiva, ligada al cromosoma X o esporádica.

Se han identificado varias anomalías genéticas que causan neutropenia congénita grave, incluidas mutaciones que afectan a la elastasa de los neutrófilos (ELANE), CLPB, HAX1, GFI1, y muy rara vez el G-CSF (factor estimulante de colonias granulocíticas) (CSF3R). Casi todos los pacientes con neutropenia congénita grave responderán al tratamiento con G-CSF, pero puede ser necesario el trasplante de células madre hematopoyéticas para los pacientes que responden mal al G-CSF y para aquellos que desarrollan mielodisplasia o leucemia mieloide aguda.

La neutropenia cíclica es un trastorno granulocitopoyético congénito raro, transmitido en general de manera autosómica dominante y habitualmente causado por una mutación en el gen de la neutrófilo elastasa (ELANE), que conduce a una apoptosis. Se caracteriza por oscilaciones periódicas, regulares, del número de neutrófilos periféricos. El período oscilatorio medio es de 21 ± 3 días. El ciclado de otras células sanguíneas también es evidente en la mayoría de los casos.

La neutropenia étnica benigna ocurre en miembros de algunos grupos étnicos (p. ej., algunas personas de ascendencia africana, de Oriente Medio o judías). Normalmente tienen recuentos de neutrófilos más bajos, pero no un mayor riesgo de infección. En algunos casos, este hallazgo se ha relacionado con el antígeno eritrocíotico Duffy; algunos expertos creen que la neutropenia en estas poblaciones está relacionada con la protección contra malaria.

Los síndromes congénitos raros (p. ej., síndrome de hipoplasia cartílago-cabello, síndrome de Chédiak-Higashi, disqueratosis congénita, enfermedad por depósito de glucógeno tipo Ib, síndrome de Shwachman-Diamond, verrugas, hipogammaglobulinemia, infecciones, síndrome de mielocatexis o WHIM) pueden incluir insuficiencia de la médula ósea, que causa neutropenia.

Además, la neutropenia es una característica de mielodisplasia, en la que puede estar acompañada de características megaloblastoides de la médula ósea y de anemia aplásica. Puede ocurrir neutropenia en la disgammaglobulinemia y en la hemoglobinuria paroxística nocturna.

La neutropenia secundaria puede deberse a ciertas medicaciones, infiltración o reemplazo de la médula ósea, determinadas infecciones o reacciones inmunitarias.

Las causas más comunes son

• Fármacos

• Infecciones y reacciones inmunitarias

• Procesos infiltrativos de la médula ósea

La neutropenia inducida por fármacos es una de las causas más comunes de neutropenia. Los fármacos pueden reducir la producción de neutróflios por mecanismos tóxicos, de idiosincrasia o de hipersensibilidad; o pueden aumentar la destrucción de neutrófilos periféricos mediante mecanismos inmunitarios. Sólo el mecanismo tóxico causa neutropenia relacionada con la dosis.

Debido a la supresión de la producción medular causada por fármacos antineoplásicos citotóxicos, fenotiazina o radioterapia, es previsible la aparición de neutropenia grave relacionada con la dosis.

Las reacciones idiosincrásicas son impredecibles y se producen con una amplia variedad de fármacos, incluidos preparados o extractos de medicina alternativa y tóxicos.

Las reacciones de hipersensibilidad son infrecuentes y ocasionalmente involucran fármacos anticonvulsivos (p. ej., fenitoína, fenobarbital), metimazol o propiltiouracilo. Estas reacciones pueden persistir sólo algunos días o hasta meses y años. A menudo, la neutropenia inducida por hipersensibilidad se acompaña de hepatitis, nefritis, neumonitis o anemia aplásica.

La neutropenia de mecanismo inmunitario inducida por fármacos, que se considera debida a fármacos que actúan como haptenos para estimular la formación de anticuerpos, suele persistir alrededor de 1 semana después de la suspensión del fármaco. Puede ser provocada por aminopirina, clozapina, propiltiouracilo y otros fármacos antitiroideos, penicilina u otros antibióticos.

La neutropenia por producción ineficaz de la médula ósea puede observarse en las anemias megalobásticas causadas por deficiencia de vitamina B12 o ácido fólico. Por lo general, aparece una anemia macrocítica y a veces se observa una trombocitopenia leve simultánea. Los trastornos mielodisplásicos también pueden asociarse con producción ineficaz y trastorno mielodisplásico.

La infiltración de la médula ósea por leucemia, mieloma, linfoma o tumores sólidos metastásicos (p. ej., cáncer de mama, cáncer de próstata) puede alterar la producción de neutrófilos. La mielofibrosis inducida por tumores puede exacerbar aún más la neutropenia. La mielofibrosis también puede aparecer debido a infecciones granulomatosas, enfermedad de Gaucher y radioterapia.

El hiperesplenismo de cualquier causa puede inducir neutropenia, trombocitopenia y anemia moderadas.

Las infecciones pueden causar neutropenia al alterar la producción de neutróflios o al inducir la destrucción inmunitaria o la recambio rápida de neutrófilos. La sepsis es una causa particularmente grave. La neutropenia que se produce en las enfermedades virales comunes de la infancia aparece durante los primeros 1-2 días de enfermedad y puede persistir de 3 a 8 días. La neutropenia transitoria también puede deberse a una redistribución de los neutrófilos del pool circulante al marginal inducida por virus o por una endotoxemia. El alcohol puede contribuir a la neutropenia por inhibir la respuesta neutrófila quimiotáctica de la médula ósea durante algunas infecciones (p. ej., neumonía neumocócica).

Los defectos inmunitarios pueden causar neutropenia. La neutropenia isoinmune neonatal puede ocurrir con la incompatibilidad del antígeno del neutrófilo fetal/materno asociada con la transferencia transplacentaria de anticuerpos IgG contra los neutrófilos del recién nacido (más comúnmente contra los antígenos human neutrophil antigen [HNA-1]). La neutropenia autoinmune puede ocurrir a cualquier edad y puede ser operativa en muchos casos de neutropenia crónica idiopática. Las pruebas de anticuerpos antineutrófilos (inmunofluorescencia, aglutinación o citometría de flujo) no siempre están disponibles o son fiables.

Las neutropenias autoinmunitarias pueden ser agudas, crónicas o episódicas. Pueden involucrar anticuerpos dirigidos contra neutrófilos circulantes o contra células precursoras de los neutrófilos. También pueden involucrar citocinas (p. ej., interferón gamma, factor de necrosis tumoral) que pueden causar la apoptosis de neutrófilos. La mayoría de los pacientes con neutropenia autoinmunitaria tienen un trastorno autoinmunitario o linfoproliferativo subyacente (p. ej., linfocitos granulares grandes [síndrome LCL, que es una enfermedad clonal caracterizada por la presencia de linfocitos granulares grandes], lupus eritematoso sistémico [lupus eritematoso sistémico], síndrome de Felty) subyacentes. A menudo, la infección por HIV se acompaña de neutropenia crónica secundaria, debido a la alteración de la producción de neutrófilos y la destrucción acelerada de neutrófilos por anticuerpos.

1. 1. Dale DC: How I diagnose and treat neutropenia. Curr Opin Hematol 23(1):1-4, 2016. doi: 10.1097/MOH.0000000000000208

2. 2. Skokowa J, Dale DC, Touw IP, et al: Severe congenital neutropenias. Nat Rev Dis Primers 3:17032, 2017. doi: 10.1038/nrdp.2017.32

La prioridad es determinar si hay una infección. Como esta puede ser sutil, el examen físico evalúa sistemáticamente los sitios de infección más frecuentes:

• Superficies mucosas, como el tubo digestivo (encías, faringe, ano)

• Senos

• Pulmones

• Abdomen

• Vías urinarias

• Piel y uñas

• Sitios de venopunción

• Catéteres vasculares

Si la neutropenia es aguda o grave, la evaluación de laboratorio debe ser rápida.

Los cultivos son el pilar de la evaluación. Se obtienen al menos 2 conjuntos de muestras para hemocultivos bacterianos y micóticos en todos los pacientes febriles. Si hay un catéter intravenoso permanente, se toman muestras del catéter y de una vena periférica separada. También se cultiva cualquier secreción persistente o crónica en busca de bacterias, hongos y micobacterias atípicas. Se tomaron muestras de las úlceras de la mucosa y se cultivaron para virus herpes y Candida. Se aspiran y biopsian las lesiones cutáneas para citología y cultivo. Se obtienen muestras para análisis de orina y urocultivos de todos los pacientes. Si hay diarrea, se buscan patógenos enterobacterianos y toxinas de Clostridioides (antes Clostridium) difficile. Se obtienen cultivos de esputo para evaluar infecciones pulmonares.

Los estudios por la imagen son útiles. Se toman radiografías de tórax a todos los pacientes. También puede ser necesaria una TC de tórax en pacientes con neutropenia. La TC de los senos paranasales puede ser útil si hay signos o síntomas de sinusitis (p. ej., cefalea postural, dolor dentario o maxilar superior, hinchazón facial, secreción nasal). Por lo general, se realiza una TC de abdomen si los síntomas (p. ej., dolor) o los antecedentes (p. ej., cirugía reciente) sugieren una infección intraabdominal.

A continuación, se determinan el mecanismo y la causa de la neutropenia. En la anamnesis se investigan los antecedentes familiares, la presencia de otras enfermedades, todos los fármacos u otros preparados consumidos, las mascotas y la posible exposición a tóxicos o su ingestión.

El examen físico busca esplenomegalia, adenopatías, lesiones cutáneas (p. ej., áreas de eritema, máculas, pápulas, pústulas) y signos de otros trastornos subyacentes (p. ej., artritis).

Si no se identifica una causa obvia (p. ej., quimioterapia), la prueba más importante es

• Examen de médula ósea

El examen de la médula ósea determina si la neutropenia se debe a una menor producción medular o si es secundaria a mayor destrucción celular (lo que se determina por la producción normal o aumentada de las células mieloides). El examen de la médula ósea también puede indicar la causa específica de la neutropenia (p. ej., anemia aplásica, mielofibrosis, trastorno mielodisplásico, leucemia aguda, cáncer metastásico, necrosis medular).

En el síndrome de LGL pueden ser necesarias otras pruebas, como citometría de flujo y reordenamiento del gen del receptor de células T para determinar la causa de la neutropenia, que dependen de los probables diagnósticos. En pacientes con riesgo de deficiencias nutricionales, se determinan las concentraciones de cobre, ácido fólico y vitamina B12. Si se sospecha unua neutropenia inmunitaria, se deben buscar anticuerpos antineutrófilos.

En ocasiones, es difícil la diferenciación entre neutropenia causada por ciertos antibióticos o infecciones. El recuento de leucocitos inmediatamente antes del comienzo del tratamiento antibiótico suele reflejar el cambio en el hemograma debido a una infección.

En los pacientes que presentan neutropenia crónica desde la lactancia y antecedentes de fiebre recurrente y gingivitis crónica, se deben realizar recuentos de leucocitos con diferencial 3 veces/semana durante 6 semanas, de modo que se pueda evaluar la periodicidad sugestiva de neutropenia cíclica. Se realizan en forma simultánea recuentos de plaquetas y reticulocitos. En los pacientes con neutropenia cíclica, los eosinófilos, los reticulocitos y las plaquetas suelen presentar variaciones cíclicas sincrónicas frecuentes con los neutrófilos, mientras que los monocitos y los linfocitos pueden mostrar ciclos fuera de fase.

Las pruebas genéticas moleculares para ELANE y otros genes son apropiados cuando se consideran causas congénitas.

Las posibles infecciones siempre se tratan de inmediato. Si hay fiebre o hipotensión, se da por sentado que hay una infección grave y se inicia el tratamiento empírico IV con antibióticos de amplio espectro en altas dosis. La selección del esquema se basa en los microorganismos infectantes más probables, la sensibilidad de los patógenos de esa institución particular a los antimicrobianos y la posible toxicidad del esquema. Dado el riesgo de generar microorganismos resistentes, sólo se indica vancomicina si se sospechan microorganismos grampositivos resistentes a otros fármacos.

Por lo general, los catéteres vasculares permanentes pueden dejarse colocados aun si se presume o se demuestra una bacteriemia, pero se debe considerar retirarlos en presencia de infecciones por S. aureus o especies de Bacillus, Corynebacterium, o Candida o si los cultivos para otros hongos o los hemocultivos son persistentemente positivos pese a la administración de antibióticos apropiados. Por lo general, las infecciones causadas por estafilococos coagulasa-negativos resuelven con tratamiento antimicrobiano solo.

Las sondas Foley permanentes también predisponen a infecciones en pacientes neutropénicos, y debe considerarse su recambio o retiro en caso de infecciones urinarias persistentes.

Si los cultivos son positivos, se ajusta la antibioticoterapia según los resultados del antibiograma. Si un paciente presenta la defervescencia dentro de las 72 h, se prosigue con los antibióticos durante no menos de 7 días y hasta que el paciente no muestre signos ni síntomas de infección. Cuando la neutropenia es transitoria (p. ej., después de quimioterapia mielosupresora), suele continuarse con la antibioticoterapia hasta que el recuento de neutrófilos sea > 500/mcL (> 0,5 × 10⁹/L); sin embargo, si los cultivos siguen siendo negativos, en determinados individuos con neutropenia persistente se puede considerar la suspensión de los antimicrobianos, en especial en aquellos en quienes han resuelto los signos y síntomas de inflamación.

La fiebre que persiste > 72 horas a pesar de la terapia con antibióticos sugiere

• Una causa no bacteriana

• Infección por especies resistentes

• Sobreinfección con una segunda especie bacteriana

• Niveles séricos o tisulares inadecuados de los antibióticos

• Infección localizada, como un absceso

Los pacientes neutropénicos con fiebre persistente son reevaluados cada 2-4 días mediante examen físico, cultivos y radiografía de tórax. Si el paciente está bien, excepto por la fiebre, puede continuarse con el esquema antibiótico inicial y debe tenerse en cuenta la fiebre inducida por fármacos. Si presenta deterioro, se debe considerar la modificación del esquema antimicrobiano (1).

Las micosis son las causas más probables de fiebre persistente y deterioro general. Se agrega tratamiento antimicótico empírico si después de 3-4 días de antibioticoterapia de amplio espectro persiste la fiebre sin causa reconocida. La selección del fármaco antimicótico específico (p. ej., fluconazol, caspofungina, voriconazol, posaconazol) depende del tipo de riesgo (p. ej., la duración y gravedad de la neutropenia, antecedentes de infección por hongos, fiebre persistente a pesar del uso de agentes antimicóticos de espectro más estrecho) y debe ser guiado por un especialista en enfermedades infecciosas.

Si ésta persiste después de 3 semanas de tratamiento empírico (incluidas 2 semanas de terapia antimicótica) y ha resuelto la neutropenia, se puede considerar suspender todos los antimicrobianos y revaluar la causa de la fiebre.

Para pacientes afebriles con neutropenia, Se puede considerar la profilaxis antibiótica, aunque las alteraciones en el microbioma bacteriano pueden retardar la recuperación de la médula ósea. El tratamiento con fluoroquinolonas (levofloxacina, ciprofloxacina) se emplea en algunos centros para los pacientes que reciben regímenes de quimioterapia que en general reducen los neutrófilos ≤ 100/mcL (≤ 0,1 × 10⁹/L) durante > 7 días. La profilaxis generalmente es iniciada por el oncólogo tratante. Los antibióticos se continúan hasta que el recuento de neutrófilos aumenta hasta > 1.500/mcL (> 1,5 × 10⁹/L). Además, la terapia antimicótica se puede administrar a los pacientes neutropénicos afebriles con mayor riesgo de infección por hongos (p. ej., después de trasplante de células madre hematopoyéticas o quimioterapia intensiva para la leucemia mielógena aguda o un trastorno mielodisplásico o un anamnesi de micosis anteriores). La selección del fármaco antimicótico específico debe estar guiada por un especialista en enfermedades infecciosas. La profilaxis antibiótica y antimicótica no se recomienda de forma rutinaria para los pacientes neutropénicos afebriles y sin factores de riesgo que se anticipa permanecerán neutropénicos durante < 7 días sobre la base de su régimen de quimioterapia específica.

Se utilizan mucho los factores de crecimiento mieloicítico (es decir, factor estimulante de la colonia de granulocitos [G-CSF]) para aumentar el recuento de neutrófilos y prevenir infecciones en pacientes después del trasplante de células madre hematopoyéticas o de quimioterapia antineoplásica intensiva. Si el riesgo de neutropenia febril es ≥ 30% (evaluado por recuento de neutrófilos < 500 mcL [< 0,5 × 10⁹/L], presencia de infección durante un ciclo previo de quimioterapia, enfermedad concomitante asociada o edad > 75 años) (2). Por lo general, se obtiene el máximo beneficio clínico cuando se administra el factor de crecimiento a partir de alrededor de 24 h después de finalizada la quimioterapia. Los pacientes con neutropenia causada por una reacción farmacológica idiosincrásica también pueden beneficiarse con el G-CSF, en particular si se prevé una recuperación diferida. La dosis usual de G-CSF (filgrastim) es de 5 mcg/kg por vía subcutánea 1 vez al día, y la dosis de G-CSF pegilado (pegfilgrastim) es 6 mg por vía subcutánea una vez por ciclo de quimioterapia.

Los glucocorticoides, los esteroides anabólicos y las vitaminas no estimulan la producción de neutrófilos y, en general, no son útiles para los pacientes con neutropenia. Si se presume que la neutropenia aguda es inducida por fármacos o toxinas, se suspenden todos los agentes potencialmente etiológicos. Si se desarrolla neutropenia durante el tratamiento con un antibiótico que se sabe que induce el descenso de los recuentos de leucocitos (p. ej., cloranfenicol), se recomienda cambiar por un antibiótico alternativo.

Las gárgaras de solución fisiológica o peróxido de hidrógeno cada pocas horas, los enjuagues bucales con líquidos (que contienen lidocaína viscosa, difenhidramina y antiácido líquido), las pastillas anestésicas (benzocaína 15 mg cada 3-4 h) o los colutorios de clorhexidina (solución al 1%) 2 o 3 veces al día pueden aliviar las molestias de la estomatitis con úlceras bucofaríngeas.

La candidiasis bucal o esofágica se trata con nistatina (colutorio con 400.000-600.000 unidades 4 veces al día; deglutido si hay esofagitis), pastillas de clotrimazol (10 mg disueltos lentamente en la boca 5 veces al día) o con antimicóticos sistémicos (p. ej., fluconazol).

Puede ser necesaria una dieta semisólida o líquida durante la estomatitis o la esofagitis aguda, y pueden ser necesarios los analgésicos tópicos (p. ej., lidocaína viscosa) para minimizar las molestias.

La producción y la liberación de neutrófilos en la neutropenia congénita, la neutropenia cíclica, y la neutropenia idiopática suelen aumentar con la administración de G-CSF en dosis de 1 a 10 mcg/kg por vía subcutánea una vez al día, y se debe comenzar con una dosis baja para luego aumentarla de modo de mantener un nivel de alrededor de 1.000/mcL (1 × 10⁹/L) (3). La eficacia se mantiene con G-CSF diario o intermitente durante meses o años.

También se ha utilizado G-CSF a largo plazo en otros pacientes con neutropenia crónica leve, como aquellos con mielodisplasia, infección por HIV, trastornos autoinmunitarios. Los beneficios clínicos del tratamiento con G-CSF son menos claros, especialmente para los pacientes que no tienen neutropenia grave. Para los pacientes con trastornos autoinmunitarios, como algunos pacientes que tienen el síndrome de LGL o que se han sometido a un trasplante de órgano, la ciclosporina también puede ser beneficiosa.

En el pasado, la esplenectomía se ha usado para aumentar el recuento de neutrófilos en pacientes con esplenomegalia y secuestro esplénico de neutrófilos (p. ej., síndrome de Felty); sin embargo, puesto que los factores de crecimientos y otras terapias más nuevas con frecuencia son eficaces, la esplenectomía debe evitarse en la mayoría de los pacientes. Puede considerarse la esplenectomía para aquellos con esplenomegalia dolorosa persistente o con neutropenia pronunciada (es decir, < 500/mcL [< 0,5 × 10⁹/L]) y problemas graves por infecciones en los que fracasaron otros tratamientos. Debe vacunarse a los pacientes contra infecciones causadas por Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis y Haemophilus influenzae antes de la esplenectomía, porque ésta predispone a infecciones por microorganismos encapsulados.

1. 1. Pizzo PA: Management of patients with fever and neutropenia through the arc of time: A narrative review. Ann Intern Med 170(6):389-397, 2019. doi: 10.7326/M18-3192

2. 2. Becker PS, Griffiths EA, Alwan LM, et al: NCCN guidelines insights: Hematopoietic growth factors, version 1.2020. J Natl Compr Canc Netw 18(1):12-22, 2020. doi: 10.6004/jnccn.2020.0002

3. 3. Dale DC, Bolyard AA, Shannon JA, et al: Outcomes for patients with severe chronic neutropenia treated with granulocyte colony-stimulating factor. Blood Adv 6(13):3861-3869, 2022. doi: 10.1182/bloodadvances.2021005684