La valina, la leucina y la isoleucina son aminoácidos de cadena ramificada; la deficiencia de enzimas involucradas en su metabolismo induce acumulación de ácidos orgánicos, con acidosis metabólica grave.
Hay numerosos trastornos del metabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada (véase la tabla), así como muchos otros trastornos del metabolismo de los aminoácidos y los ácidos orgánicos. Véase también Abordaje del paciente con un presunto trastorno hereditario del metabolismo.
Trastornos del metabolismo de los aminoácidos* de cadena ramificada
Enfermedad (número OMIM) | Proteínas o enzimas defectuosas | Comentarios |
|---|---|---|
Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce o cetoaciduria de cadena ramificada (248600†) | Complejo de deshidrogenasa de alfa-cetoácidos de cadena ramificada (BCKD) | Perfil bioquímico: aumento de las concentraciones plasmáticas de valina, leucina, isoleucina y aloisoleucina Manifestaciones clínicas (las formas moleculares no se correlacionan con las formas clínicas, excepto que un alto porcentaje de mutaciones tipo II se asocian con respuesta a la tiamina): En la forma clásica, hipertonía, convulsiones, coma, muerte En la forma intermedia, discapacidad intelectual, síntomas neurológicos, cuadro florido que aparece con el estrés En la forma intermitente, síntomas sólo en caso de estrés (p. ej., fiebre, infección) En la forma que responde a tiamina, manifestaciones similares a la forma leve intermedia En la forma por deficiencia de la subunidad E3, manifestaciones similares a la forma intermedia pero acompañadas de acidosis láctica grave, porque se requiere E3 para la piruvato deshidrogenasa y la alfa-cetoglutarato deshidrogenasa Tratamiento agudo: diálisis peritoneal, hemodiálisis o ambas; tratamiento nutricional agresivo, con glucosa en alta dosis, insulina e hiperalimentación especial; monitorización estricta en busca de edema cerebral y pancreatitis aguda Tratamiento crónico: restricción dietética de aminoácidos de cadena ramificada, suplementación según sea necesario Plan de emergencia para enfermedades agudas, lo que puede provocar una crisis metabólica Trasplante de hígado |
Tipo IA | Componente E1alfa de BCKD | |
Tipo IB | Componente E1beta de BCKD | |
Tipo II | Componente E2 de BCKD | |
Tipo III | Componente E3 de BCKD | |
Acidemia propiónica (606054†) | Propionil-CoA carboxilasa | Perfil bioquímico: aumento de glicina plasmática, ácido metilcítrico, ácido 3-hidroxipropiónico, propionilglicina y tiglilglicina en orina Manifestaciones clínicas: hipotonía, vómitos, letargo, coma, cetoacidosis, hipoglucemia, hiperamonemia, supresión de la médula ósea, retraso del crecimiento, discapacidad intelectual, discapacidad física Tratamiento: durante episodios agudos, glucosa en alta dosis y reposición agresiva de líquidos, restricción de proteínas En la hiperamoniemia extrema, puede requerirse hemodiálisis o diálisis peritoneal. Para el tratamiento a largo plazo, ingesta controlada de treonina, valina, isoleucina y metionina; suplementación de carnitina; biotina en los pacientes que responden (véase también Deficiencia múltiple de carboxilasa y Deficiencia de biotinidasa, a continuación) Cursos intermitentes de antibióticos considerados para la reducción de la carga de ácido propiónico de las bacterias intestinales Plan de emergencia para enfermedades agudas, lo que puede provocar una crisis metabólica |
Tipo I | Subunidad alfa | |
Tipo II | Subunidad beta | |
Deficiencia múltiple de carboxilasa (253270†) | Holocarboxilasa sintetasa | Perfil bioquímico: igual que el de la acidemia propiónica, pero también aumento de ácidos láctico y 3-metilcrotónico Manifestaciones clínicas: erupción, alopecia, convulsiones, hipotonía, retraso del desarrollo, cetoacidosis, defectos de la inmunidad mediada por linfocitos T y B, hipoacusia Tratamiento: biotina, carnitina |
Deficiencia de biotinidasa (253260†) | Biotinidasa | Características clínicas similares a las de la deficiencia múltiple de carboxilasa Tratamiento: biotina |
Acidemia metilmalónica (defectos mut; 251000†) | Metilmalonil-CoA mutasa Mut0 (ausencia de actividad enzimática) Mut- (cierta actividad enzimática residual) | Perfil bioquímico: aumento de glicina plasmática; aumento de ácidos metilmalónico, 3-hidroxipropiónico, metilcítrico y de tiglilglicina en orina Manifestaciones clínicas: hipotonía, vómitos, letargo, coma, cetoacidosis, hipoglucemia, hiperamoniemia, supresión de la médula ósea, retraso del crecimiento, discapacidad intelectual y discapacidad física Tratamiento: durante episodios agudos, glucosa en alta dosis, reposición agresiva de líquidos y restricción de proteínas Monitorización estrecha para detectar accidente cerebrovascular, insuficiencia renal y pancreatitis aguda En la hiperamoniemia extrema, puede requerirse hemodiálisis o diálisis peritoneal Para el tratamiento a largo plazo, ingesta controlada de treonina, valina, isoleucina y metionina; suplementación de carnitina; vitamina B12 en pacientes con tipo mut- Cursos intermitentes de antibióticos considerados para la reducción de la carga de ácido propiónico de las bacterias intestinales Plan de emergencia para enfermedades agudas, lo que puede provocar una crisis metabólica |
Acidemia metilmalónica (cblA; 251100†) | Cobalamina translocasa mitocondrial | Perfil bioquímico: similar a acidemia metilmalónica por deficiencia de mutasa Manifestaciones clínicas: similares a las de la acidemia metilmalónica por deficiencia de mutasa Tratamiento: respuesta a altas dosis hidroxicobalamina |
Acidemia metilmalónica (cblB; 251110†) | ATP:cob(I)alamin adenosil transferasa | Perfil bioquímico: similar a acidemia metilmalónica por deficiencia de mutasa Manifestaciones clínicas: similares a las de la acidemia metilmalónica por deficiencia de mutasa Tratamiento: respuesta a altas dosis hidroxicobalamina |
Acidemia metilmalónica-homocistinuria (cblC; 277400†) | Metilmalonil-CoA mutasa y metionina sintasa | Perfil bioquímico: similar a acidemia metilmalónica cblA y cblB, pero también homocistinemia, homocistinuria, metionina baja y cistationina alta; cobalamina sérica normal Manifestaciones clínicas: similares a las de cblA y cblB, pero también anemia megaloblástica Tratamiento: restricción proteica, hidroxicobalamina en alta dosis |
Aciduria metilmalónica y homocistinuria (cblD; 277410†) | Metilmalonil-CoA mutasa y metionina sintasa | Similar a la aciduria metilmalónica y la homocistinuria cblC |
Aciduria metilmalónica y homocistinuria (cblF; 277380†) | Liberación lisosómica defectuosa de cobalamina | Similar a la aciduria metilmalónica y la homocistinuria cblC |
Deficiencia de factor intrínseco (261000†) | Factor intrínseco | Anemia megaloblástica |
Anemia megaloblástica 1 (síndrome de Imerslund-Graesbeck; 261100†) | Cubilina (receptor del factor intrínseco) | Anemia megaloblástica |
Deficiencia de transcobalamina (275350†) | Transcobalamina II | Aciduria metilmalónica-homocistinuria, anemia megaloblástica y pancitopenia |
Deficiencia de metilmalonato semialdehído deshidrogenasa con acidemia metilmalónica leve (603178†) | Semialdehído metilmalónico deshidrogenasa (véase también trastornos de beta- y gamma-aminoácidos) | Perfil bioquímico: ácido metilmalónico urinario moderado Manifestaciones clínicas: retraso del desarrollo, convulsiones Tratamiento: ningún tratamiento eficaz |
Acidemia isovalérica (243500†) | Isovaleril-CoA deshidrogenasa | Perfil bioquímico: isovaleril glicina, ácido 3-hidroxiisovalérico Manifestaciones clínicas: olor característico a pies sudorosos, vómitos, letargo, acidosis, discapacidad intelectual, supresión de la médula ósea, hipoglucemia; cetoacidosis, hiperamoniemia, muerte neonatal Tratamiento: ingesta controlada de leucina, glicina, carnitina |
Deficiencia de 3-metilcrotonil-CoA carboxilasa | 3-metilcrotonil CoA carboxilasa | Perfil bioquímico: aumento de ácido 3-hidroxiisovalérico, 3-metilcrotonilglicina y 3-hidroxiisovalerilcarnitina Manifestaciones clínicas: vómitos episódicos, acidosis, hipoglucemia, hipotonía, discapacidad intelectual, coma; en ocasiones, asintomática, discapacidad intelectual Tratamiento: ingesta controlada de leucina (Véase también arriba Deficiencia múltiple de carboxilasa y deficiencia de biotinidasa) |
Tipo I (210200†) | Subunidad alfa | |
Tipo II (210210†) | Subunidad beta | |
Aciduria 3-metilglutacónica tipo I (250950†) | 3-metilglutaconil-CoA hidratasa | Perfil bioquímico: aumento de ácidos 3-metilglutacónico y 3-hidroxiisovalérico en orina Manifestaciones clínicas: acidosis, hipotonía, hepatomegalia, retraso del habla Tratamiento: carnitina; no es claro el beneficio de la restricción de leucina |
Aciduria 3-metilglutacónica tipo II (síndrome de Barth; 302060†) | Tafazzin | Perfil bioquímico: aumento de ácidos 3-metilglutacónico y 3-metilglutárico en orina Manifestaciones clínicas: miopatía, miocardiopatía dilatada, alteración mitocondrial, neutropenia, retraso del desarrollo Tratamiento: ácido pantoténico La elamipretida ha mostrado un efecto positivo en los primeros ensayos clínicos. |
Aciduria 3-metilglutacónica tipo III (síndrome de atrofia óptica de Costeff; 258501†) | No determinada | Perfil bioquímico: aumento de ácidos 3-metilglutacónico y 3-metilglutárico en orina Manifestaciones clínicas: atrofia óptica, ataxia, espasticidad, movimientos coreiformes Tratamiento: ningún tratamiento eficaz |
Aciduria 3-metilglutacónica tipo IV (250951†) | No determinada | Perfil bioquímico: aumento de ácidos 3-metilglutacónico y 3-metilglutárico en orina Manifestaciones clínicas: expresión variable y retraso del desarrollo, hipotonía, convulsiones, atrofia óptica, sordera, miocardiopatía, acidosis Tratamiento: ningún tratamiento eficaz |
Deficiencia de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa (246450†) | 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA liasa | Perfil bioquímico: aumento de ácidos 3-hidroxi-3-metilglutárico, 3-metilglutacónico y 3-hidroxiisovalérico en orina; aumento de 3-metilglutarilcarnitina plasmática Manifestaciones clínicas: síndrome similar a Reye, vómitos, hipotonía, acidosis, hipoglucemia, letargo, hiperamoniemia sin cetosis Tratamiento:ingesta restringida de leucina, control de hipoglucemia |
Aciduria mevalónica (610377 †), síndrome de hiper-IgD (260920 †) | Mevalonato cinasa | Perfil bioquímico: aumento de creatina cinasa, transaminasa, leucotrieno y ácido mevalónico urinario; disminución de colesterol Manifestaciones clínicas: en la forma clásica, talla baja, hipotonía, retraso del desarrollo, características dismórficas, cataratas, vómitos, diarrea, hepatoesplenomegalia, artralgias, linfadenopatías, atrofia cerebral y cerebelosa, anemia, trombocitopenia, muerte temprana En la forma de hiper IgD, episodios febriles recurrentes, vómitos, diarrea, artralgias, dolor abdominal, erupción, esplenomegalia, aumento de las concentraciones séricas de IgD e IgA Tratamiento: corticosteroides durante las crisis agudas; a veces se obtienen beneficios con el bloqueo de IL-1, el bloqueo del factor de necrosis tumoral y el trasplante de células madre |
Deficiencia de acetoacetil-CoA tiolasa mitocondrial (607809†) | Acetil-CoA tiolasa | Perfil bioquímico: aumento de ácidos 2-metil-3-hidroxibutírico y 2-metilacetoacético en orina, aumento de tiglilglicina plasmática Manifestaciones clínicas: episodios de cetoacidosis, vómitos, diarrea, coma, discapacidad intelectual Tratamiento: dieta hipoproteica, ingesta controlada de isoleucina |
Deficiencia de isobutiril-CoA deshidrogenasa (611283†) | Isobutiril-CoA deshidrogenasa | Perfil bioquímico: aumento de C-4 carnitina, carnitina libre baja Manifestaciones clínicas: anemia, miocardiopatía Tratamiento: carnitina |
Deficiencia de 3-hidroxibutiril-CoA desacilasa (aciduria metacrílica; 250620†) | 3-hidroxiisobutiril-CoA desacilasa | Perfil bioquímico: aumento de S-(2-carboxipropil)-cisteína y S-(2-carboxipropil)-cisteamina Manifestaciones clínicas: retraso del crecimiento y el desarrollo, características dismórficas, anomalías vertebrales, malformaciones del sistema nervioso central, muerte Tratamiento: ningún tratamiento eficaz |
Aciduria 3-hidroxiisobutírica (236795†) | 3-hidroxiisobutirato deshidrogenasa | Perfil bioquímico: aumento de ácido 3-hidroxibutírico en orina; en el 50% de los pacientes, aumento de ácido láctico Manifestaciones clínicas: características dismórficas, malformaciones del sistema nervioso central, hipotonía, cetoacidosis Tratamiento: dieta hipoproteica, carnitina |
2-metilbutiril glicinuria (610006†) | Acil-CoA deshidrogenasa de cadena corta ramificada | Perfil bioquímico: aumento de 2-metilbutirilglicina en orina Manifestaciones clínicas: hipotonía, atrofia muscular, letargo, hipoglucemia, hipotermia Tratamiento: ningún tratamiento eficaz |
Encefalopatía etilmalónica (602473†) | Proteína mitocondrial de función indeterminada | Perfil bioquímico: aumento de ácidos etilmalónico y metilsuccínico en orina, aumento de ácido láctico sérico Manifestaciones clínicas: retinopatía, acrocianosis, diarrea, petequias, retraso del desarrollo, discapacidad intelectual, síntomas extrapiramidales, ataxia, convulsiones, lesiones hiperintensas en los ganglios basales Tratamiento: ningún tratamiento eficaz |
Aciduria malónica (248360†) | Malonil-CoA decarboxilasa | Perfil bioquímico: aumento de ácidos láctico, malónico, metilmalónico y de malonilcarnitina Manifestaciones clínicas: hipotonía, retraso del desarrollo, hipoglucemia, acidosis Tratamiento: ningún tratamiento eficaz; dieta pobre en grasas, alta en hidratos de carbono Carnitina posiblemente útil en algunos pacientes |
Hipervalinemia (277100†) | Valina transaminasa | Perfil bioquímico: aumento de valina sérica y urinaria Manifestaciones clínicas: retraso del crecimiento Tratamiento: ingesta controlada de valina |
*Los aminoácidos de cadena ramificada son valina, leucina e isoleucina. | ||
† Para información completa sobre genes, localización molecular y cromosómica, véase Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database. | ||
Enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce
Éste es un grupo de trastornos autosómicos recesivos causados por deficiencia de una o más subunidades de una deshidrogenasa activa en el segundo paso del catabolismo de los aminoácidos de cadena ramificada. Si bien es bastante rara, la incidencia es significativa (quizás1 de cada 200 nacimientos) en poblaciones menonitas (1).
Las manifestaciones clínicas son olor de los líquidos orgánicos similar al del jarabe de arce (particularmente intenso en el cerumen) y enfermedad fulminante en los primeros días de vida, que se inicia con vómitos y letargo, y progresa a convulsiones, coma y muerte de no mediar tratamiento. Los pacientes con formas más leves de la enfermedad pueden manifestar síntomas sólo durante episodios de estrés (p. ej., infección, cirugía).
Los hallazgos bioquímicos son cetonemia y acidemia intesas. El diagnóstico de la enfermedad de orina con olor a jarabe de arce se basa en el hallazgo de altas concentraciones plasmáticas de aminoácidos de cadena ramificada (en particular, leucina) y se confirma con la prueba genética. (Véase también evaluación de probables trastornos hereditarios del metabolismo).
En la etapa aguda, puede ser necesario el tratamiento de la enfermedad de orina con olor a jarabe de arce con diálisis peritoneal o hemodiálisis, junto con hidratación y nutrición IV (incluidas restricción proteica y alta dosis de dextrosa). Los pacientes deben ser monitorizados en forma estrecha para detectar edema cerebral y pancreatitis aguda.
El tratamiento a largo plazo es la restricción de aminoácidos de cadena ramificada; sin embargo, se requieren pequeñas cantidades para la función metabólica normal. La tiamina es un cofactor para la decarboxilación, y algunos pacientes responden de manera favorable a altas dosis de tiamina oral. Se debe establecer un plan de emergencia para definir la forma de manejar la enfermedad aguda, que puede provocar una crisis metabólica. El trasplante hepático es curativo.
Referencias sobre la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce
1. Puffenberger EG. Genetic heritage of the Old Order Mennonites of southeastern Pennsylvania. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2003;121C(1):18-31. doi:10.1002/ajmg.c.20003
Acidemia isovalérica
El tercer paso del metabolismo de la leucina es la conversión de isovaleril CoA a 3-metilcrotonil CoA, un paso de deshidrogenación. La deficiencia de esta deshidrogenasa provoca acidemia isovalérica, conocida también como síndrome de los "pies sudorosos", porque el ácido isovalérico acumulado emite un olor similar al del sudor.
Las manifestaciones clínicas de la forma aguda aparecen en los primeros días de vida, con mala actitud alimentaria, vómitos y dificultad respiratoria a medida que los recién nacidos presentan grave acidosis metabólica con hiato aniónico, hipoglucemia e hiperamoniemia. A menudo, se observa supresión de la médula ósea. Una forma crónica, intermitente, puede no manifestarse durante varios meses o años.
El diagnóstico de la acidemia isovalérica se realiza por la detección altas concentraciones de ácido isovalérico y sus metabolitos en sangre u orina. (Véase también evaluación de probables trastornos hereditarios del metabolismo).
El tratamiento agudo de la acidemia isovalérica se basa en la hidratación y nutrición IV (incluida dextrosa en alta dosis) y en medidas para aumentar la excreción renal de ácido isovalérico por conjugación con glicina. Si estas medidas son insuficientes, puede requerirse exanguinotransfusión y diálisis peritoneal. El tratamiento a largo plazo consiste en retricción dietética de leucina y la continuación con suplementos de glicina y carnitina.
El pronóstico con tratamiento es excelente.
Acidemia propiónica
La acumulación de ácido propiónico se debe a una deficiencia de la enzima propionil CoA carboxilasa. Esta enzima es responsable de metabolizar el ácido propiónico en metilmalonato.
La enfermedad comienza en los primeros días o semanas de vida con mala actitud alimentaria, vómitos y dificultad respiratoria debidos a acitosis metabólica grave con hiato aniónico, hipoglucemia e hiperamoniemia. Puede haber convulsiones, y la supresión de la médula ósea es frecuente. Los factores de estrés fisiológicos pueden desencadenar episodios recurrentes. Los sobrevivientes pueden tener nefropatías tubulares, discapacidad intelectual y alteraciones neurológicas. También se puede observar acidemia propiónica como parte de la deficiencia múltiple de carboxilasa, la deficiencia de biotina o la deficiencia de biotinidasa.
El diagnóstico de la acidemia propiónica se sugiere frente al hallazgo de altas concentraciones de metabolitos del ácido propiónico, como metilcitrato y tiglato, y sus conjugados con glicina en sangre y orina, que se confirma por determinación de la actividad de la propionil CoA carboxilasa en leucocitos o fibroblastos cultivados y/o pruebas genéticas. (Véase también evaluación de probables trastornos hereditarios del metabolismo).
El tratamiento agudo de la acidemia propiónica consiste en hidratación (incluida la dextrosa en alta dosis) intravenosa, nutrición y restricción de proteínas; la carnitina puede ser beneficiosa. Si estas medidas son insuficientes, se puede requerir diálisis peritoneal o hemodiálisis. El tratamiento a largo plazo de la acidemia propiónica es la restricción dietética de los aminoácidos precursores y los ácidos grasos de cadena impar y, quizá, continuar con los suplementos de carnitina. Algunos pacientes responden a altas dosis de biotina, porque ésta es un cofactor de la propionil CoA y otras carboxilasas. Se deben considerar cursos intermitentes de antibióticos para la reducción de la carga de ácido propiónico resultante de las bacterias intestinales. Se debe establecer un plan de emergencia para definir la forma de manejar la enfermedad aguda, que puede provocar una crisis metabólica.
Acidemia metilmalónica
Este trastorno se debe a la deficiencia de metilmalonil CoA mutasa, que convierte la metilmalonil CoA (un producto de la carboxilación de propionil CoA) en succinil CoA. La adenosilcobalamina, un metabolito de la vitamina B12, es un cofactor; su deficiencia también puede causar acidemia metilmalónica (y además homocistinuria y anemia megaloblástica). Se acumula ácido metilmalónico.
La edad de comienzo, las manifestaciones clínicas y el tratamiento son similares a los de la acidemia propiónica, excepto que en algunos pacientes puede ser útil la cobalamina en lugar de la biotina.
Más información
El siguiente recurso en inglés puede ser útil. Tenga en cuenta que el MANUAL no es responsable por el contenido de este recurso.
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database: Complete gene, molecular, and chromosomal location information
