Hyperbilirubinémie néonatale

L'hyperbilirubinémie peut être provoquée par un ou plusieurs des processus suivants:

• Augmentation de la production

• Diminution de la captation hépatique

• Diminution de la conjugaison

• Défaut d'excrétion

• Diminution du flux biliaire (cholestase)

• Augmentation de la circulation entérohépatique

Il existe plusieurs manières de classer et de traiter des causes de l'hyperbilirubinémie. Puisque l'ictère transitoire est fréquent chez le nouveau-né en bonne santé (contrairement à l'adulte, chez lesquels l'ictère est toujours pathologique), l'hyperbilirubinémie peut être classée comme physiologique ou pathologique. L'hyperbilirubinémie peut être classée selon qu'elle est non conjuguée, conjuguée, ou conjuguée et non conjuguée. Elle peut également être classée par mécanisme (voir tableau Causes d'hyperbilirubinémie néonatale).

Dans la plupart des cas, il s'agit d'une hyperbilirubinémie non conjuguée. Certaines des causes les plus fréquentes d'ictère néonatal sont

• L'hyperbilirubinémie physiologique

• Ictère d'allaitement au sein

• L'ictère au lait maternel

• L'hyperbilirubinémie pathologique due à une maladie hémolytique

Des troubles hépatiques (p. ex., provoqués par une alimentation parentérale provoquant une cholestase, un sepsis néonatal ou une hépatite néonatale) peuvent provoquer une hyperbilirubinémie conjuguée ou mixte.

L'hyperbilirubinémie physiologique se développe chez presque tous les nouveau-nés. La durée de vie plus courte des globules rouges en période néonatale augmente la production de bilirubine; le déficit de sa conjugaison en raison de la carence en UGT (uridine diphosphate-glucuronosyltransferase) diminue sa clairance; des taux de bactéries faibles dans les intestins, associés à une augmentation de l'hydrolyse de la bilirubine conjuguée, entraînent une augmentation de la circulation entérohépatique. Les taux de bilirubine augmentent généralement au cours des 3 à 4 premiers jours de vie (7 jours chez les nourrissons d'Asie de l'Est, qui ont des taux de bilirubine plus élevés à la naissance) et diminuent par la suite (1).

L'ictère d'allaitement au sein apparaît chez un nourrisson allaité au sein durant les premières semaines de vie. L'allaitement augmente la circulation entérohépatique de la bilirubine chez certains nourrissons qui présentent en plus une diminution de l'apport en lait ainsi qu'une déshydratation ou un faible apport calorique. L'augmentation de la circulation entérohépatique peut également résulter de faibles concentrations en bactéries intestinales qui convertissent la bilirubine en métabolites non résorbés.

L'ictère au lait maternel est différent de l'ictère lié à l'allaitement au sein. Il apparaît après 5 à 7 jours de vie et est maximal à environ 2 semaines. Il est probablement provoqué par une concentration augmentée de bêta-glucuronidase excrétée dans le lait, provoquant une augmentation de la déconjugaison et de la réabsorption de la bilirubine.

Une hyperbilirubinémie pathologique chez les nourrissons à terme est diagnostiquée si

• L'ictère apparaît au cours des 24 premières heures, après la première semaine de vie ou dure > 2 semaines

• La bilirubine sérique totale augmente de > 5 mg/dL/jour (> 86 micromoles/L/jour)

• Le nourrisson montre des symptômes d'une maladie grave

Certaines des causes pathologiques les plus fréquentes sont les suivantes

• Anémies hémolytiques immunitaires et non immunitaires

• Résorption d'hématome

• Sepsis

• Hypothyroïdie

1. 1. Bentz MG, Carmona N, Bhagwat MM, et al. Beyond "Asian": Specific East and Southeast Asian Races or Ethnicities Associated With Jaundice Readmission. Hosp Pediatr. 2018;8(5):269-273. doi:10.1542/hpeds.2017-0234

L'anamnèse de la maladie actuelle doit noter l'âge de début (en heures) et la durée de l'ictère. Les symptômes associés importants comprennent une torpeur et une prise alimentaire insuffisante (évoquant un possible encéphalopathie bilirubinique chronique), qui peuvent évoluer vers la confusion, l'hypotonie ou des convulsions et finalement vers l'hypertonie. Certains éléments peuvent faire évoquer un ictère d'allaitement au sein ou une sous-alimentation. L'anamnèse doit donc recueillir le mode, la quantité et la fréquence de l'allaitement du nourrisson, la diurèse et le transit (possible ictère d'allaitement ou sous-alimentation), si le nourrisson prend bien le mamelon et l'aréole en entier dans sa bouche ou s'il prend seulement le mamelon, si la mère sent que la montée de lait a eu lieu et que la production se poursuit, si l'enfant déglutit bien pendant la tétée et semble rassasié après les repas.

La revue des systèmes doit rechercher les causes de ces symptômes, dont une détresse respiratoire, une fièvre et une irritabilité ou une léthargie (sepsis); une hypotonie et une prise alimentaire insuffisante (hypothyroïdie, trouble métabolique); et des épisodes de vomissements répétés (occlusion intestinale).

La recherche des antécédents médicaux doit porter sur les infections maternelles (toxoplasmose, autres germes pathogènes, rubéole, cytomégalovirus et virus herpes simplex [infections TORCH]), sur les troubles qui peuvent causer une hyperbilirubinémie précoce (un diabète maternel), le facteur rhésus et le groupe sanguin maternels (incompatibilité materno-fœtale de groupe sanguin) et la notion d'un accouchement prolongé ou difficile (hématomes ou traumatismes par forceps).

Les antécédents familiaux doivent relever les troubles héréditaires responsables d'ictère, dont le déficit en G6PD (glucose-6-phosphate déshydrogénase) ou d'autres déficits enzymatiques érythrocytaires, les thalassémies et sphérocytoses et également tout antécédent d'ictère dans la fratrie.

Les antécédents pharmaceutiques doivent relever spécifiquement les médicaments susceptibles de provoquer un ictère (p. ex., la ceftriaxone, et les antipaludéens, les sulfamides [les sulfamides ne favorisent pas l'ictère, mais ils aggravent les lésions pour des taux de bilirubine mesurés plus bas car ils déplacent la bilirubine de l'albumine, augmentant ainsi la fraction de bilirubine libre]).

Les signes cliniques et les signes vitaux sont passés en revue.

La peau est examinée pour déterminer l'importance de l'ictère. Une petite pression sur la peau peut révéler l'ictère.

L'examen clinique doit se concentrer sur les signes liés à l'étiologie.

Un aspect pléthorique est recherché à l'examen des signes généraux (dû à une transfusion materno-fœtale); de même qu'une macrosomie (due à un diabète maternel); une léthargie ou une irritabilité extrême (due à un sepsis ou une infection); et toute dysmorphie caractéristique telle qu'une macroglossie ( avec hypothyroïdie) et une ensellure nasale aplatie ou un épicanthus bilatéral (dans le syndrome de Down).

Lors de l'examen de la tête et du cou, toute ecchymose et tuméfaction du cuir chevelu compatibles avec un céphalhématome est noté.

L'auscultation pulmonaire recherche des crépitants (râles), des ronchi et une diminution du murmure vésiculaire (pneumonie).

L'examen de l'abdomen recherche une distension, une masse (hépatosplénomégalie) ou une douleur ressentie (occlusion intestinale).

L'examen neurologique doit se concentrer sur les signes d'hypotonie ou faiblesse (trouble métabolique, hypothyroïdie, sepsis).

Les signes suivants sont particulièrement préoccupants:

• Ictère survenant le premier jour de vie

• Bilirubine sérique totale proche des taux spécifiques de transfusions par heure

• Vitesse d'augmentation de la bilirubine sérique totale > 0,2 mg/dL/h (> 3,4 micromoles/L/h) ou > 5 mg/dL/jour (> 86 micromoles/L/jour)

• Concentration de la bilirubine conjuguée > 1 mg/dL (> 17 micromol/L) si la bilirubine sérique totale est < 5 mg/dL (< 86 micromol/L) ou > 20% de la bilirubine sérique totale (suggère une cholestase néonatale)

• Ictère après 2 semaines de vie

• Léthargie, irritabilité, détresse respiratoire

Le bilan doit se concentrer sur la distinction entre ictère physiologique et ictère pathologique. Les antécédents, l'examen clinique et l'évolution (voir tableau Signes cliniques dans l'ictère néonatal) peuvent aider, mais typiquement le taux de bilirubine sérique totale et la bilirubinémie conjuguée sont mesurés.

L'ictère qui apparaît dans les 24 à 48 premières heures ou qui persiste > 2 semaines, est très probablement pathologique. L'ictère qui ne devient pas évident passés les 2 à 3 premiers jours est plus compatible avec un ictère physiologique, d'allaitement ou au lait maternel. Une exception est l'hyposécrétion de la bilirubine due à des facteurs métaboliques (p. ex., syndrome de Crigler-Najjar, hypothyroïdie, causes médicamenteuses), qui peut prendre 2 à 3 jours pour devenir évidente. Dans de tels cas, on note classiquement un pic de bilirubine la première semaine, qui s'accumule à un taux < 5 mg/dL/jour (< 86 micromoles/L), et peut rester évident pendant une période prolongée. La plupart des nouveau-nés sortant à présent de l'hôpital ou de la maternité dans les 48 heures, de nombreux cas d'hyperbilirubinémie ne sont décelés qu'après la sortie.

Le diagnostic d'hyperbilirubinémie est suspecté par la couleur du nourrisson et confirmé par dosage de la bilirubine sérique. Les techniques non invasives de mesure de la bilirubine chez les nourrissons, y compris les techniques transcutanées et basées sur la photographie numérique, sont de plus en plus utilisées et sont bien corrélées avec les mesures de la bilirubine sérique. Le risque d'hyperbilirubinémie est évalué par le taux de bilirubine sérique totale adapté en fonction de l'âge (en heures).

Une concentration plasmatique de bilirubine > 10 mg/dL (> 171 micromoles/L) chez le nourrisson prématuré ou > 18 mg/dL (> 308 micromoles/L) chez le nourrisson né à terme impose des examens complémentaires, dont une hématocrite, un frottis sanguin, une numération des réticulocytes, un test de Coombs direct, les concentrations de bilirubine sérique totale et directe et la détermination du groupe sanguin et du groupe Rh du nouveau-né et de la mère.

D'autres examens, comme les hémocultures, les urocultures et une bactériologie du liquide céphalorachidien pour détecter un sepsis et d'autres infections graves, ainsi que la mesure des taux d'enzymes des globules rouges pour détecter des causes moins fréquentes d'hémolyse, sont à envisager en fonction de l'anamnèse et de l'examen clinique. De tels tests sont également indiqués chez tout nouveau-né dont le taux initial de bilirubine est > 25 mg/dL (> 428 micromoles/L).

La photothérapie est l'utilisation de la lumière pour photo-isomériser la bilirubine non conjuguée en des formes plus hydrosolubles qui peuvent être rapidement excrétées par le foie et des reins sans glucuroconjugaison. Elle fournit un traitement radical de l'hyperbilirubinémie néonatale et permet d'empêcher la survenue de l'encéphalopathie bilirubinique chronique (1). La photothérapie reste le traitement standard, le plus souvent en utilisant une lumière fluorescente blanche. (La lumière bleue, longueur d'onde de 425 à 475 nm, est la plus efficace pour la photothérapie intensive.)

Pour les nouveau-nés nés à ≥ 35 semaines de gestation, il existe des lignes directrices concernant la photothérapie gestationnelle selon l'âge. (Voir aussi la figure Seuils de photothérapie chez les nourrissons sans facteurs de risque de neurotoxicité de l'hyperbilirubinémie.) Les lignes directrices diffèrent en cas de facteurs de risque supplémentaires de neurotoxicité. Les facteurs de risque de neurotoxicité de l'hyperbilirubinémie comprennent un âge gestationnel < 38 semaines; une albumine < 3,0 g/dL; une maladie hémolytique iso-immune, un déficit en G6PD ou d'autres maladies hémolytiques; un sepsis; ou toute instabilité clinique significative au cours des 24 dernières heures. La photothérapie n'est pas indiquée en cas d'hyperbilirubinémie conjuguée.

Seuils de photothérapie chez les nourrissons sans facteurs de risque de neurotoxicité de l'hyperbilirubinémie

Data from Kemper AR, Newman TB, Slaughter JL, et al. Clinical Practice Guideline Revision: Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation. Pediatrics. 2022;150(3):e2022058859. doi:10.1542/peds.2022-058859. (Voir la référence pour plus de détails.)

Pour les nouveau-nés nés à < 35 semaines de gestation, les niveaux seuil de bilirubine pour le traitement sont plus faibles parce que les nourrissons prématurés ont un plus grand risque de neurotoxicité. Plus le nourrisson est prématuré, plus le seuil est bas (voir Tableau Seuils suggérés pour commencer une photothérapie ou une transfusion d'échange chez les nourrissons de < 35 semaines de gestation).

Puisqu'un ictère visible peut disparaître pendant la photothérapie alors que la bilirubine sérique reste élevée, la coloration cutanée du patient ne peut être utilisée pour évaluer la sévérité de l'ictère. Les prélèvements sanguins pour le dosage de la bilirubine doivent également être pratiqués à l'abri de la lumière car la bilirubine peut se photo-oxyder rapidement dans les tubes.

Ce traitement peut rapidement enlever la bilirubine de la circulation sanguine et est indiqué dans les hyperbilirubinémies sévères, qui surviennent le plus souvent dans un contexte d'hémolyse auto-immune. De petites quantités de sang sont retirées puis remplacées à travers un cathéter veineux ombilical, ou d'autres types d'accès si disponibles, afin d'éliminer une partie des globules rouges hémolysés et recouverts d'anticorps, ainsi que les immunoglobulines circulantes. Le sang est remplacé par les globules rouges de forme non revêtue du donneur qui ne possèdent pas l'antigène membranaire des globules rouges qui se lie aux anticorps circulants. Autrement dit, le type sanguin O est utilisé si le nouveau-né est sensibilisé aux antigènes AB et le sang Rh négatif est utilisé si le nouveau-né est sensibilisé à l'antigène Rh. Les globules rouges des donneurs adultes ayant plus de sites antigéniques ABO que les cellules fœtales, la transfusion de type spécifique intensifiera l'hémolyse. Seule l'hyperbilirubinémie non conjuguée peut entraîner une encéphalopathie bilirubinique chronique, donc si la bilirubine conjuguée est augmentée, le taux de bilirubine non conjuguée est pris en compte plutôt que celui de la bilirubine totale pour décider de la nécessité de l'exsanguinotransfusion.

Dans le cas des nourrissons de ≥ 35 semaines d'âge gestationnel, des lignes directrices avec des valeurs spécifiques par semaine pour chaque heure de vie sont disponibles pour les nourrissons avec et sans facteurs de risque de neurotoxicité (2). Si la bilirubine sérique est > 25 mg/dL (≥ 428 micromoles/L) à l'examen initial du nouveau-né, il faut préparer une exsanguinotransfusion au cas où la photothérapie intensive ne permettrait pas d'abaisser le taux de bilirubine.

Des seuils ont été suggérés pour les nouveau-nés nés à < 35 semaines de gestation (voir tableau Seuils suggérés pour débuter une photothérapie ou une exsanguinotransfusion chez les nourrissons de < 35 de semaines gestation). Auparavant, certains utilisaient des critères basés uniquement sur le poids du patient, mais ces critères ont été remplacés par les directives plus spécifiques décrites ci-dessus.

Chez le nourrisson à terme, le plus souvent, 160 mL/kg (soit 2 fois la masse sanguine totale du nourrisson) de culots de globules rouges sont échangés en 2 à 4 heures; une alternative consiste à pratiquer 2 échanges successifs de 80 mL/kg chacun en 1 à 2 heures (3). Pour faire un échange, un volume de sang est prélevé puis immédiatement remplacé par du sang transfusé. Le volume de chacun d'entre eux peut varier en fonction de la taille du nourrisson, mais les volumes sont généralement proches de 20 mL pour le nourrisson moyen né à terme. Cette procédure est répétée jusqu'à ce le volume total désiré soit échangé. Dans le cas des nourrissons instables ou des prématurés, des volumes de 5 à 10 mL sont administrés pour éviter toute modification brutale du volume sanguin. L'objectif est de réduire la bilirubine d'environ 50%, en sachant que l'hyperbilirubinémie peut rebondir à environ 60% du niveau précédant la transfusion en 1 à 2 heures. Il est également d'usage de diminuer le taux cible de 1 à 2 mg/dL (17 à 34 micromol/L) chez les enfants qui présentent des éléments cliniques qui favorisent une encéphalopathie bilirubinique chronique (p. ex., jeûne, sepsis, acidose). Il peut être nécessaire de renouveler l'exsanguinotransfusion si les taux de bilirubine restent élevés.

Il existe des risques et des complications avec cette procédure et le succès de la photothérapie a permis de réduire la fréquence de l'exsanguinotransfusion.

1. 1. Bhutani VK; Committee on Fetus and Newborn; American Academy of Pediatrics. Phototherapy to prevent severe neonatal hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics. 2011;128(4):e1046-e1052. doi:10.1542/peds.2011-1494

2. 2. Kemper AR, Newman TB, Slaughter JL, et al. Clinical Practice Guideline Revision: Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation. Pediatrics. 2022;150(3):e2022058859. doi:10.1542/peds.2022-058859

3. 3. Falciglia HS, Greenwood C. Double Volume Exchange Transfusion: A Review of the “Ins and Outs”. Neoreviews 2013; 14 (10): e513–e520. https://doi.org/10.1542/neo.14-10-e513