Les péroxysomes sont des organites intracellulaires qui contiennent des enzymes de la bêta-oxydation. La fonction de ces enzymes se chevauche avec celle des enzymes mitochondriales, si ce n'est que les mitochondries manquent d'enzymes pour métaboliser les acides gras à très longue chaîne (VLCFA [very long-chain fatty acids]), de 20 à 26 carbones de longueur. Donc, les pathologies peroxisomales se manifestent généralement par des taux élevés d'acides gras à très longue chaîne (VLCFA [very long-chain fatty acids]) (à l'exception de la chondrodysplasie ponctuée rhizomélique et de la maladie de Refsum). Bien que les taux d'acides gras à très longue chaîne (VLCFA [very long-chain fatty acids]), permettent de détecter ces troubles, d'autres analyses sont également nécessaires (p. ex., taux plasmatiques des acides phytanique, pristanique et pipécolique; taux de plasmalogène des globules rouges).
Pour plus d'informations sur d'autres troubles du métabolisme des acides gras, voir Revue générale des troubles du métabolisme des acides gras et du glycérol. Voir aussi Prise en charge du patient chez qui on suspecte une maladie métabolique héréditaire et examens pour les troubles héréditaires suspectés du métabolisme.
Il existe 2 types de troubles péroxysomaux:
Ceux qui présentent des anomalies dans la formation des péroxysomes
Ceux qui présentent des anomalies d'une seule enzyme péroxysomique
L'adrénoleucodystrophie liée à l'X est le trouble péroxysomal le plus fréquent (incidence 1/17 000 naissances) (1); tous les autres sont autosomiques récessifs, avec une incidence combinée d'environ 1/50 000 naissances (2).
Pour des informations supplémentaires, voir le tableau.
Troubles de la biogenèse des peroxysomes et du métabolisme des acides gras à très longue chaîne
Maladie (numéro OMIM) | Protéines ou enzymes défectueuses | Commentaires |
|---|---|---|
Syndrome hépatocérébrorénal (syndrome de Zellweger; 214100*) | Péroxine 1 | Profil biochimique: déficits en dihydroxyacétone phosphate acyltransférase et en plasmalogène; acides gras à très longue chaîne, acide phytanique, pipécolate, fer et capacité totale de fixation du fer élevés Caractéristiques cliniques: retard de croissance, fontanelles larges, macrocéphalie, turribrachycéphalie, dysmorphie faciale, cataracte, nystagmus, cardiopathie congénitale, hépatomégalie, dysgénésie biliaire, hypospadias, kystes rénaux, hypotonie, malformation cérébrale Traitement: symptomatique, pas de traitement spécifique, bien que l'acide cholique soit en cours d'évaluation |
Péroxine-2 | ||
Péroxine-3 | ||
Péroxine-5 | ||
Péroxine-6 | ||
Péroxine-12 | ||
Péroxine-14 | ||
Péroxine-26 | ||
Adrénoleucodystrophie néonatale (202370*) | Péroxine 1 | Profil biochimique: acides gras à très longue chaîne élevés Caractéristiques cliniques: dolichocéphalie, faciès dysmorphique, cataracte, hyperpigmentation, convulsions, retard de développement, insuffisance surrénalienne Traitement: symptomatique, pas de traitement spécifique |
Péroxine-5 | ||
Péroxine-10 | ||
Péroxine-13 | ||
Péroxine-26 | ||
Maladie de Refsum infantile (266510*) | Péroxine 1 | Profil biochimique: acide phytanique, cholestérol, acides gras à très longue chaîne, acide dihydroxycholestanoïque, acide trihydroxycholestanoïque et acide pipécolique plasmatiques élevés Caractéristiques cliniques: croissance et développement retardés, neuropathie périphérique, hypotonie, surdité, dysmorphie faciale, rétinopathie, ostéoporose, stéatorrhée, saignements épisodiques, hépatomégalie Traitement: symptomatique, pas de traitement spécifique |
Péroxine-2 | ||
Péroxine-26 | ||
Profil biochimique: dans le type 1 (215100*), déficit en plasmalogène, un taux plasmatique élevé d'acide phytanique et de 3-oxoacyl CoA thiolase non transformé, un déficit en acyl-CoA dihydroxyacétonephosphate acyltransférase Dans le type 2 (222765*), plasmalogène, acide phytanique, alkyl dihydroxyacétonephosphate synthétase et thiolase péroxysomale, normaux; déficit en dihydroacétonephosphate acyltransférase Dans le type 3 (600121*), peroxysomes anormaux, déficit en alkyl dihydroxyacétonephosphate synthétase Caractéristiques cliniques: nanisme avec raccourcissement rhizomélique des membres, calcifications épiphysaires ponctuées et évasement métaphysaire; retards de croissance et de développement sévères; microcéphalie; hypoplasie médiofaciale; micrognathie; surdité neurosensorielle; cataracte; fente palatine; ichtyose; difficultés respiratoires; cyphoscoliose; fentes vertébrales; spasticité; atrophie corticale; convulsions; mort avant 2 ans Traitement: symptomatique, pas de traitement spécifique | ||
Type 1 (215100*) | Péroxine-7 | |
Type 2 (222765*) | Dihydroxyacétonephosphate acyltransférase | |
Type 3 (600121*) | Alkyldihydroxyacétonephosphate synthétase | |
Hyperpipécolicacidémie (239400*) | Pipécolate oxydase | Profil biochimique: pipécolate plasmatique élevé, légère hyperamino-acidurie généralisée Caractéristiques cliniques: hépatomégalie, démyélinisation, dégénérescence du système nerveux central, handicap intellectuel sévère et retard de développement, rétinopathie Traitement: symptomatique, pas de traitement spécifique |
Adrénoleucodystrophie liée à l'X (300100*) | ATP-binding cassette transporter 1 | Profil biochimique: acides gras élevés, déficit en lignocéryl-CoA ligase péroxysomale Caractéristiques cliniques: hyperpigmentation, cécité, perte d'audition cognitive, paraplégie spastique, impotence, troubles sphinctériens, ataxie, dysarthrie, insuffisance surrénalienne, hypogonadisme, atrophie pontique et cérébelleuse Traitement: hormonothérapie surrénalienne substitutive, greffe de moelle osseuse Mélange de trioléate de glycérol et de glycérol triérucate 4:1 (huile de Lorenzo) apparemment sans bénéfice clinique une fois la maladie manifestée, mais peut ralentir la progression s'il est utilisé avant l'apparition des symptômes Quelques succès dans les essais actuels de thérapie génique |
Déficit en acyl-CoA oxydase 1 (adrénoleucodystrophie pseudonéonatale; 264470*) | Acyl-CoA oxydase péroxysomale des acyl-CoA à chaîne droite | Profil biochimique: acides gras à très longue chaîne plasmatiques élevés; phytanate, pipécolate, acides dihydroxycholestanoïque et trihydroxycholestanoïque peroxysomaux normaux Caractéristiques cliniques: hypotonie néonatale, retard de développement, surdité neurosensorielle, rétinopathie, pas de dysmorphie, leucodystrophie à l'âge de 2 à 3 ans Traitement: non établi |
Carence en protéine D-bi fonctionnelle (261515*) | Enzyme D-bi fonctionnelle | Profil biochimique: concentration sérique élevée d'acides gras à très longue chaîne du pipécolate, de l'acide trihydroxycholestanoïque dans le liquide d'aspiration duodénale, déficit de la 3-oxoacyl-CoA thiolase péroxysomale Caractéristiques cliniques: hypotonie, réflexe de sursaut exagéré, diplégie faciale, convulsions, cri aigu et faible, retard de développement, faciès myopathique, palais ogival, membres en abduction, maladie des ventricules cardiaques Traitement: non établi |
Déficit en 2-méthylacyl-CoA racémase (614307*) | 2-Méthylacyl-CoA racémase | Profil biochimique: acide pristanique plasmatique élevé Caractéristiques cliniques: neuropathie sensorimotrice débutant à l'âge adulte, rétinopathie Traitement: non établi |
Oxalurie primaire | Profil biochimique: excrétion urinaire d'oxalate élevée, acidurie glycolique Caractéristiques cliniques: lithiase urinaire d'oxalate de calcium, néphrocalcinose, insuffisance rénale, bloc cardiaque, insuffisance vasculaire périphérique, occlusion artérielle, claudication intermittente, neuropathie optique, fractures, mort pendant l'enfance ou au début de l'âge adulte Type 2 moins sévère que le type 1 Traitement: transplantation hépatorénale | |
Hyperoxalurie type 1 (259900*) | Alanine-glyoxylate aminotransférase péroxysomale | |
Hyperoxalurie type 2 (260000*) | D-glycérate déshydrogénase glyoxylate réductase | |
Maladie de Refsum (266500*) | Phytanyl-CoA hydroxylase | Profil biochimique: acide phytanique plasmatique et tissulaire élevés Caractéristiques cliniques: rétinite pigmentaire, ataxie, ptôsis, myosis, neuropathie périphérique, anosmie, insuffisance cardiaque, surdité, ichtyose, 4e métacarpien court Traitement: régime pauvre en acide phytanique, plasmaphérèses |
Péroxine-7 | ||
Acidurie glutarique de type 3 (231690*) | Glutaryl CoA oxydase péroxysomale | Profil biochimique: acidurie glutarique exacerbée par une charge en lysine Caractéristiques cliniques: hypotrophie (retard de croissance), vomissements post-prandiaux Traitement: non établi, possible intérêt de la riboflavine |
Acidurie mévalonique (610377*) | Voir tableau Troubles du métabolisme des acides aminés ramifiés | — |
Acatalasémie (115500*) | Catalase | Profil biochimique: incapacité des tissus à faire mousser le peroxyde d'hydrogène (eau oxygénée) Caractéristiques cliniques: lésions buccales ulcéreuses chez les patients japonais mais non chez les patients suisses Traitement: symptomatique, pas de traitement spécifique |
* Pour des informations complètes sur la localisation des gènes, les molécules et les chromosomes, voir Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database. | ||
Références
1. Bezman L, Moser AB, Raymond GV, et al. Adrenoleukodystrophy: incidence, new mutation rate, and results of extended family screening. Ann Neurol. 2001;49(4):512-517.
2. Global Foundation for Peroxisomal Disorders: Peroxisomal Disorders. Consulté le 20/02/24
Maladie de Refsum classique
L'accumulation d'acide phytanique est provoquée par le déficit génétique en une seule enzyme péroxysomale, la phytanoyl-CoA hydroxylase. Cette enzyme catalyse le métabolisme de l'acide phytanique, qui est un composant végétal commun des aliments.
Les manifestations cliniques comprennent une neuropathie périphérique progressive, des troubles de la vision secondaire à une rétinite pigmentaire, une surdité, une anosmie, une cardiomyopathie et des troubles de la conduction et une ichtyose. Apparition habituellement à la vingtaine.
Le diagnostic de maladie de Refsum est confirmé par une élévation des taux sériques d'acide phytanique et une diminution des taux d'acide pristanique (l'augmentation de l'acide phytanique est accompagnée d'une augmentation de l'acide pristanique dans plusieurs autres pathologies péroxysomales).
Le traitement de la maladie de Refsum consiste en une restriction alimentaire de l'acide phytanique (< 10 mg/jour), qui peut être efficace pour prévenir ou retarder les symptômes quand il est débuté avant l'apparition des symptômes. La plasmaphérèse peut également être utile en cas de symptômes neurologiques sévères (1).
Références pour la maladie de Refsum
1. Harari D, Gibberd FB, Dick JP, Sidey MC. Plasma exchange in the treatment of Refsum's disease (heredopathia atactica polyneuritiformis). J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1991;54(7):614-617. doi:10.1136/jnnp.54.7.614
Chondrodysplasie ponctuée rhizomélique
Ce défaut de biogenèse péroxysomales est causé par une mutation du gène PEX7 et se caractérise par des modifications squelettiques qui comprennent une hypoplasie de l'étage moyen du visage, un raccourcissement de la partie proximale des membres, des bosses frontales, des petites narines, une cataracte, une ichtyose et un retard psychomoteur sévère. Des fentes vertébrales sont également fréquentes.
Le diagnostic de chondrodysplasie ponctuée rhizomélique est suspecté sur les radiographies, l'élévation de l'acide phytanique sérique et les faibles taux de plasmalogène des globules rouges; les taux d'AGTLC sont normaux. La confirmation repose sur les tests génétiques.
Il n'y a pas de traitement spécifique de la chondrodysplasie ponctuée rhizomélique.
Adrénoleucodystrophie liée à l'X
Ce trouble est dû à un déficit du transporteur de la protéine ALDP de la membrane péroxysomale, codé par le gène ABCD1. Puisqu'il s'agit d'un gène lié à l'X, la maladie se manifeste principalement chez l'homme. Actuellement, > 1380 variantes ont été identifiées (voir ALD Info) (1).
La forme cérébrale touche 40% des patients. Le début apparaît entre 4 et 8 ans par des troubles de l'attention qui évoluent avec le temps vers de graves troubles du comportement; la démence; et la vision, l'audition et des déficits moteurs, entraînant une invalidité totale et la mort 2 à 3 ans après le diagnostic. Des formes adolescente et adulte, plus modérées, ont également été décrites.
Un pourcentage significatif de patients ont une forme moins sévère appelée adrénomyéloneuropathie; la maladie se manifeste à l'âge de 20 ou 30 ans environ par une paraparésie progressive et des troubles sphinctériens et sexuels. Environ 1/3 de ces patients ont également des symptômes cérébraux.
Le patient, quelle que soit la forme dont il est atteint, peut également développer une insuffisance surrénalienne; environ 15% ont une maladie d'Addison isolée, sans atteinte neurologique.
Le diagnostic d'adrénoleucodystrophie liée à l'X est suspecté devant une augmentation isolée des VLCFA (very long-chain fatty acids) et confirmé par le séquençage des gènes.
La greffe de la moelle osseuse ou de cellules-souches permet de stabiliser les symptômes dans certains cas. Un traitement surrénalien stéroïdien substitutif est nécessaire en cas d'insuffisance surrénalienne. Des compléments alimentaires avec un mélange de glycérol et de glycérol trioléate triérucate 4:1 (huile de Lorenzo) peuvent normaliser les taux plasmatiques de VLCFA mais ne semblent pas arrêter la dégénérescence neurologique chez les patients symptomatiques. Cependant, s'il est administré aux garçons avant l'apparition des symptômes, il peut ralentir la progression de la maladie; le bénéfice exact n'a pas été déterminé. Des essais de thérapie génique sont en cours et ont démontré un succès préliminaire (2).
Références pour l'adrénoleucodystrophie liée à l'X
1. ALD info: The ABCD1 Variant Database. Consulté le 13/02/24
2. Gupta AO, Raymond G, Pierpont EI, et al. Treatment of cerebral adrenoleukodystrophy: allogeneic transplantation and lentiviral gene therapy. Expert Opin Biol Ther. 2022;22(9):1151-1162. doi:10.1080/14712598.2022.2124857
Syndrome de Zellweger, adrénoleucodystrophie néonatale et maladie de Refsum infantile
Ces troubles sont 3 expressions d'un continuum de la même maladie, de la plus sévère (syndrome de Zellweger) à la moins grave (maladie de Refsum infantile). Le défaut génétique responsable existe sur 1 des 12 gènes impliqués dans la formation péroxysomale ou dans l'import de protéines (la famille génique PEX).
Les manifestations comprennent une dysmorphie faciale, des malformations du système nerveux central, une démyélinisation, des convulsions néonatales, une hypotonie, une hépatomégalie, des reins kystiques, des membres courts avec des épiphyses ponctuées (chondrodysplasie ponctuée), une cataracte, une rétinopathie, une surdité, un retard psychomoteur et une neuropathie périphérique.
Le diagnostic est suspecté lorsque des taux sanguins élevés d'acides gras à très longue chaîne (VLCFA [very long-chain fatty acids]), d'acide phytanique, d'acides biliaires et d'acide pipécolique sont détectés et est confirmé par des tests génétiques.
Il n'y a actuellement aucun traitement spécifique de ces troubles. La prise en charge est principalement symptomatique.
Plus d'information
Les sources d'information suivantes en anglais peuvent être utiles. S'il vous plaît, notez que LE MANUEL n'est pas responsable du contenu de ces ressources.
ALD Info (adrénoleucodystrophie): une ressource fournissant des informations sur le traitement, le diagnostic et d'autres aspects de l'adrénoleucodystrophie
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database: Complete gene, molecular, and chromosomal location information
