L'atteinte de la phosphorylation oxydative entraîne souvent, mais pas toujours, une acidose lactique, touchant particulièrement le système nerveux central, la rétine et les muscles.
Voir aussi Prise en charge du patient chez qui on suspecte une maladie métabolique héréditaire.
La respiration cellulaire (phosphorylation oxydative) se produit dans les mitochondries, où une série d'enzymes catalysent le transfert d'électrons sur une molécule d'oxygène et produisent de l'adénosine triphosphate (ATP), forme de réserve de l'énergie. Les anomalies impliquant des enzymes utilisées dans ce processus affectent la respiration cellulaire, diminuant ainsi le rapport ATP/ADP (adenosine diphosphate). Les mitochondries ont leur propre ADN (ADN mitochondrial [ADNmt]), qui est provient de la mère. Cependant, l'ADNmt partage avec l'ADN nucléaire la responsabilité de la fonction mitochondriale. Ainsi, les mutations mitochondriales et nucléaires peuvent provoquer des troubles mitochondriaux.
Les tissus ayant une forte demande en énergie (p. ex., le cerveau, les nerfs, la rétine, les muscles squelettiques et cardiaques) sont particulièrement vulnérables aux défauts de la phosphorylation oxydative.
Les manifestations cliniques les plus fréquentes sont
Convulsions
Hypotonie
Ophtalmoplégie
Épisodes similaire à un accident vasculaire cérébral
Faiblesse musculaire
Constipation sévère
Cardiomyopathie
Biochimiquement, il peut exister une profonde acidose lactique car le rapport NADH/NAD augmente, modifiant l'équilibre de la réaction de la lactate déshydrogénase pour la production de lactate. L'augmentation du rapport lactate/pyruvate distingue les anomalies de la phosphorylation oxydative des autres causes génétiques d'acidose lactique telles que le déficit en pyruvate carboxylase ou en pyruvate déshydrogénase, dans lesquelles le rapport lactate:pyruvate reste normal. Le Fibroblast growth factor-21 (FGF-21) et le Growth differentiation factor-15 (GDF-15) sont des biomarqueurs supplémentaires qui peuvent suggérer un dysfonctionnement mitochondrial. Un grand nombre d'anomalies de la phosphorylation oxydative ont été décrites; seuls les plus communs sont décrits ici avec leurs signes distinctifs.
Pièges à éviter
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Les mutations mitochondriales et leurs variantes ont été également impliquées dans de nombreuses maladies du vieillissement (p. ex., maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, diabète, surdité, cancer).
Les troubles suivants sont des pathologies avec une corrélation phénotype/génotype connue. D'autres anomalies moins bien définies de la fonction mitochondriale existent. En outre, il existe un certain nombre de pathologies dans lesquelles une anomalie génétique provoque un dysfonctionnement mitochondrial secondaire.
Neuropathie optique héréditaire de Leber
La neuropathie optique héréditaire de Leber une maladie avec une perte de vision centrale bilatérale aiguë ou subaiguë provoquée par une dégénérescence rétinienne.
La maladie se manifeste habituellement à l'âge de 20 ou 30 ans mais peut survenir dans l'enfance ou l'âge adulte. Elle est plus fréquente chez les hommes, avec une étude rapportant un rapport homme:femme de 3:1 (1). De nombreux variants d'ADN mitochondrial ont été définis, mais 3 fréquents, m.11778 G>A, m.3460 G>A et m.14484 T>C, représentent 90% des cas. La généalogie de la neuropathie optique héréditaire de Leber montre habituellement un schéma d'hérédité maternelle caractéristique des pathologies mitochondriales qui impliquent des mutations du mtDNA.
La thérapie génique intravitréenne a donné des résultats très prometteurs dans les essais cliniques précoces (2).
Références pour la neuropathie optique héréditaire de Leber
1. Poincenot L, Pearson AL, Karanjia R. Demographics of a Large International Population of Patients Affected by Leber's Hereditary Optic Neuropathy. Ophthalmology. 2020;127(5):679-688. doi:10.1016/j.ophtha.2019.11.014
2. Newman NJ, Yu-Wai-Man P, Carelli V, et al. Efficacy and Safety of Intravitreal Gene Therapy for Leber Hereditary Optic Neuropathy Treated within 6 Months of Disease Onset. Ophthalmology. 2021;128(5):649-660. doi:10.1016/j.ophtha.2020.12.012
Syndrome de Leigh
Le syndrome de Leigh est un trouble neurologique grave qui se manifeste généralement au cours de la première année de vie.
Il résulte de mutations d'un des plus de 100 gènes nucléaires ou mtDNA impliqués dans la production d'énergie par les mitochondries.
Le syndrome de Leigh se caractérise par des problèmes évolutifs de la déglutition, une prise de poids insuffisante, une hypotonie, une faiblesse, une ataxie, une ophtalmoplégie, un nystagmus et une atrophie optique ainsi qu'une acidose lactique. Environ la moitié des patients meurent généralement dans les 2 à 3 ans, habituellement du fait d'une insuffisance respiratoire, mais certains survivent jusqu'à l'adolescence et à l'âge adulte.
L'imagerie montre des lésions dégénératives des ganglions de la base, du cervelet et du tronc cérébral.
Il n'y a pas de traitement connu du syndrome de Leigh. Cependant, un petit nombre d'enfants chez qui a été diagnostiqués un syndrome de Leigh ont en fait une maladie des noyaux gris centraux sensible à la biotine et à la thiamine (biotin-thiamine–responsive basal ganglia, BTRBG), qui simule le syndrome de Leigh, et tirent profit de fortes doses de thiamine (vitamine B1) et de suppléments de biotine (1, 2).
Références pour le syndrome de Leigh
1. Tabarki B, Al-Hashem A, Alfadhel M: Biotin-Thiamine-Responsive Basal Ganglia Disease. In: Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, et al., eds. GeneReviews®. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; November 21, 2013.
2. Wesół-Kucharska D, Greczan M, Kaczor M, et al. Early treatment of biotin-thiamine-responsive basal ganglia disease improves the prognosis. Mol Genet Metab Rep. 2021;29:100801. Publié le 29 septembre 2021. doi:10.1016/j.ymgmr.2021.100801
Encéphalomyopathie mitochondriale, acidose lactique et épisodes de pseudo-accidents vasculaires cérébraux (MELAS)
Des mutations du gène mitochondrial codant l'ARNtleu entraînent cette maladie neurodégénérative évolutive caractérisée par des épisodes répétés d'"accident cérébral (métabolique) chimique," de myopathie et d'acidose lactique. Dans nombre de cas, les cellules contiennent de l'ADN mitochondrial mutant et sauvage (hétéroplasmie); ainsi, l'expression est variable.
Encéphalomyopathie neurogastro-intestinale mitochondriale
L'encéphalomyopathie neurogastro-intestinale mitochondriale est un trouble très rare caractérisé par une dégénérescence des muscles du tractus gastro-intestinal, qui induit une mauvaise motilité du tube digestif et provoque de nombreux symptômes gastro-intestinaux. En outre, une faiblesse des muscles oculaires ainsi qu'une perte de sensibilité et une faiblesse des extrémités dues à la dégénérescence des nerfs périphériques est observée. Le début est variable, mais habituellement avant l'âge de 20 ans.
L'encéphalomyopathie neurogastro-intestinale mitochondriale est provoquée par des mutations du gène TYMP qui code la thymidine phosphorylase avec des modifications secondaires de l'ADNmt. L'hérédité est autosomique récessive; les hommes et les femmes sont touchés de manière égale.
Le traitement est axé sur la prise en charge des symptômes. Le pronostic à long terme est mauvais, avec l'âge moyen de la mort à la fin de la trentaine (1).
Référence pour l'encéphalomyopathie neurogastro-intestinale mitochondriale
1. Garone C, Tadesse S, Hirano M. Clinical and genetic spectrum of mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy. Brain. 2011;134(Pt 11):3326-3332. doi:10.1093/brain/awr245
Épilepsie myoclonique avec fibres rouges déchiquetées (Myoclonic Epilepsy with Ragged-Red Fibers [MERRF])
L'épilepsie myoclonique avec fibres rouges déchiquetées (Myoclonic Epilepsy with Ragged-Red Fibers [MERRF]) est une maladie évolutive est caractérisée par des contractions musculaires incontrôlées (crises myocloniques), une régression, une ataxie et une myopathie.
Dans la myopathie, on voit des fibres rouges déchiquetées (ragged-red fibers) (indiquant une prolifération mitochondriale) à la biopsie avec une coloration spéciale. Les mutations se situent dans le gène mitochondrial codant pour l'ARNtlys. L'hétéroplasmie est fréquente; ainsi, l'expression est variable.
Neuropathie, ataxie et rétinite pigmentaire (NARP)
La NARP est une affection progressive caractérisée par une neuropathie sensorielle (engourdissement, fourmillements ou douleur des extrémités), une faiblesse musculaire, une ataxie, une perte de la vision causée par une détérioration de la rétine (rétinite pigmentaire), un déclin cognitif, des convulsions, une perte auditive et des anomalies de la conduction cardiaque. Ce trouble peut commencer dès l'enfance ou au début de l'âge adulte.
La neuropathie, ataxie et rétinite pigmentaire (NARP) résulte de mutations du gène ATP6 de l'ADNmt. Les mutations d'ATP6 modifient la structure ou la fonction de l'adénosine triphosphate (ATP) synthase, réduisant ainsi la capacité des mitochondries à produire de l'ATP.
Syndromes de déplétion de l'ADN mitochondrial à grande échelle (Single Large-Scale Mitochondrial DNA Deletion Syndromes [SLSMDS])
Les SLSMDS comprennent le syndrome de Pearson, le syndrome de Kearns-Sayre et l'ophtalmoplégie externe progressive chronique. Ils sont caractérisés par des symptômes multiorganes qui se chevauchent et qui peuvent varier en fonction de l'âge d'apparition.
Le syndrome de Pearson se manifeste au cours des 2 premières années de vie. Les symptômes comprennent une anémie sidéroblastique transfusionnelle, une acidose lactique et un dysfonctionnement pancréatique exocrine. Il peut être fatal au cours de la petite enfance.
Le syndrome de Kearns-Sayre se manifeste généralement avant l'âge de 20 ans. Il est associé à une ophtalmoplégie, un ptôsis, une rétinite pigmentaire atypique, une myopathie avec fibres ragged-red fibers (fibres rouges déchiquetées), une ataxie, une surdité et une cardiomyopathie.
L'ophtalmoplégie externe progressive chronique est généralement diagnostiquée à la fin de l'adolescence ou à l'âge adulte. Les patients ont une ophtalmoplégie, un ptôsis, une intolérance à l'effort et une faiblesse musculaire. L'ophtalmoplégie externe chronique progressive peut aussi résulter de mutations de l'un de plusieurs gènes nucléaires essentiels à la production et au maintien de l'ADNmt et entraîner la suppression de larges segments d'ADNmt dans les cellules musculaires. Des causes moins fréquentes impliquent des mutations ponctuelles des gènes mtDNA qui fournissent des instructions pour la fabrication de molécules appelées ARN de transfert.
Plus d'information
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Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database: Complete gene, molecular, and chromosomal location information
