La phénylcétonurie est un trouble du métabolisme des acides aminés cause d'une maladie comportant un handicap intellectuel avec des troubles cognitifs et du comportement, provoquée par des taux sériques élevés de phénylalanine. La cause primaire est un déficit en phénylalanine hydroxylase. Le diagnostic repose sur la détection d'un taux de phénylalanine élevé et d'un taux de tyrosine normal ou bas. Le traitement en est une restriction alimentaire en phénylalanine à vie. Le pronostic est excellent sous traitement.
La phénylcétonurie peut être observée dans tous les groupes ethniques, mais la prévalence varie considérablement d'une région géographique à l'autre. L'hérédité est autosomique récessive; l'incidence est d'environ 1/10 000 naissances chez les Blancs et les populations d'Asie de l'Est (1).
Pour plus d'informations sur d'autres troubles connexes des acides aminés, voir tableau Troubles du métabolisme de la phénylalanine et de la tyrosine. Voir aussi Prise en charge du patient chez qui on suspecte une maladie métabolique héréditaire.
Référence générale
1. van Spronsen FJ, Blau N, Harding C, Burlina A, Longo N, Bosch AM. Phenylketonuria. Nat Rev Dis Primers. 2021;7(1):36. Publié le 20 mai 2021. doi:10.1038/s41572-021-00267-0
Physiopathologie de la phénylcétonurie
Un excès de phénylalanine dans l'alimentation (c'est-à-dire, non utilisée pour la synthèse protéique) est normalement converti en tyrosine par la phénylalanine hydroxylase; la tétrahydrobioptérine (BH4) est un cofacteur essentiel de cette réaction. Lorsque l'une des nombreuses mutations du gène entraîne un déficit ou une absence de phénylalanine hydroxylase, la phénylalanine alimentaire s'accumule; le cerveau est le principal organe affecté, probablement en raison de la perturbation de la myélinisation.
Une partie de la phénylalanine en excès est métabolisée en phénylacétones, qui sont excrétées dans l'urine, donnant naissance au terme de phénylcétonurie. Le degré du déficit enzymatique et par conséquent la gravité de l'hyperphénylalaninémie varient selon la mutation en cause.
Formes variantes
Bien que presque tous les cas (98 à 99%) de phénylcétonurie résultent d'un déficit en phénylalanine hydroxylase, la phénylalanine peut également s'accumuler si la BH4 n'est pas synthétisée par déficit en dihydrobioptérine synthétase ou non régénérée par déficit en dihydroptéridine réductase. De plus, la BH4 étant également un cofacteur de la tyrosine hydroxylase, qui est impliquée dans la synthèse de la dopamine et de la sérotonine, un déficit en BH4 altère la synthèse des neurotransmetteurs, entraînant des symptômes neurologiques indépendamment de l'accumulation de phénylalanine.
Symptomatologie de laphénylcétonurie
La plupart des enfants qui ont une phénylcétonurie sont normaux à la naissance mais développent une symptomatologie lentement, sur plusieurs mois, à mesure que la phénylalanine s'accumule. Le principal signe d'une phénylcétonurie non traitée est un handicap intellectuel profond.
Ces enfants présentent également une hyperactivité extrême, des troubles de la marche et des psychoses; ils ont souvent une odeur corporelle désagréable de type odeur de souris due à la présence d'acide phénylacétique (un produit de dégradation de la phénylalanine) dans l'urine et la sueur. Les enfants ont également tendance à avoir une peau, des cheveux et des yeux plus clairs que les membres de la famille qui ne sont pas atteints et certains peuvent développer une éruption similaire à l'eczéma infantile. Si le traitement n'est pas débuté précocement, l'enfant peut développer une hyperactivité extrême et des convulsions rebelles.
Diagnostic de la phénylcétonurie
Dépistage néonatal systématique
Taux de phénylalanine
(Voir aussi the American College of Medical Genetics and Genomics Therapeutic Committee's 2013 diagnosis and management guidelines for phenylalanine hydroxylase deficiency.)
Aux États-Unis et dans nombre d'autres pays, tous les nouveau-nés sont dépistés pour la phénylcétonurie 24 à 48 heures après la naissance au moyen d'un des examens sanguins; les résultats anormaux sont confirmés en mesurant directement les taux de phénylalanine. Dans les cas de phénylcétonurie classique, le nouveau-né a souvent des taux de phénylalanine > 20 mg/dL (1,2 mM/L). Ceux qui présentent des déficits partiels ont généralement des taux < 8 à 10 mg/dL sous un régime normal (des taux > 6 mg/dL imposent un traitement); la distinction d'avec la phénylcétonurie classique nécessite une analyse des mutations identifiant les mutations bénignes du gène ou, moins souvent, un dosage de l'activité de la phénylalanine hydroxylase démontrant une activité entre 5% et 15% de la normale.
Le déficit en BH4 est différencié des autres formes de phénylcétonurie par des concentrations élevées de bioptérine ou de néoptérine dans l'urine, le sang, le liquide céphalorachidien ou dans ces 3 liquides; des tests génétiques peuvent aussi être utilisés. Cette distinction est importante et le profil urinaire en bioptérine doit donc être déterminé systématiquement lors du diagnostic initial parce que le traitement standard de la phénylcétonurie ne permet pas de prévenir les lésions neurologiques.
Les enfants ayant des antécédents familiaux de phénylcétonurie peuvent théoriquement être diagnostiqués avant la naissance en utilisant des études de mutation sur prélèvement de villosités choriales ou amniocentèse.
Traitement de la phénylcétonurie
Restriction alimentaire en phénylalanine
Le traitement de la phénylcétonurie en est une restriction alimentaire en phénylalanine à vie. Toutes les protéines naturelles contiennent environ 4% de phénylalanine. Par conséquent, les aliments de base sont
Aliments naturels à faible teneur en protéines (p. ex., fruits, légumes, certaines céréales)
Hydrolysats de protéines traités pour éliminer la phénylalanine
Mélanges d'acides aminés élémentaires sans phénylalanine
Il existe de nombreux produits exempts de phénylalanine disponibles dans le commerce. Une certaine quantité de phénylalanine est nécessaire pour la croissance et le métabolisme; cette exigence est satisfaite par des quantités mesurées de protéines naturelles de lait ou des aliments à faible teneur en protéines.
Une surveillance fréquente des taux de phénylalanine plasmatique est nécessaire; les cibles recommandées chez tous les enfants sont comprises entre 2 mg/dL et 6 mg/dL (120 à 360 micromoles/L). La planification et la prise en charge diététique doivent être commencées chez la femme en âge de procréer avant la grossesse pour assurer un bon pronostic à l'enfant. La supplémentation en tyrosine est de plus en plus utilisée parce que c'est un acide aminé essentiel pour les patients qui présentent une phénylcétonurie. En outre, tous les patients présentant un déficit en phénylalanine hydroxylase doivent bénéficier d'un essai de saproptérine, une formulation synthétique de BH4, afin d'en déterminer le bénéfice.
En cas de déficit en BH4, le traitement comprend également la tétrahydrobioptérine 1 à 5 mg/kg par voie orale 3 fois/jour; lévodopa, carbidopa et 5-OH tryptophane; et acide folinique 10 à 20 mg par voie orale 1 fois/jour en cas de déficit en dihydroptéridine réductase. Cependant, les objectifs et l'approche du traitement sont les mêmes que ceux de la phénylcétonurie.
Pronostic de la phénylcétonurie
Un traitement adéquat commencé dans les premiers jours de la vie prévient les manifestations graves de la maladie. Cependant, des déficits cognitifs légers et des problèmes de santé mentale peuvent encore survenir même avec un bon contrôle alimentaire. Le traitement commencé après 2 ou 3 ans ne peut être efficace que pour contrôler l'hyperactivité extrême et les convulsions résistantes au traitement antiépileptique.
Les enfants dont la mère a une phénylcétonurie mal contrôlée (c'est-à-dire, avec des taux de phénylalanine élevés) pendant la grossesse courent un grand risque de microcéphalie et de retard psychomoteur.
Points clés
La phénylcétonurie est causée par l'une des nombreuses mutations du gène qui entraînent un déficit ou une absence de la phénylalanine hydroxylase, ce qui induit une accumulation de la phénylalanine alimentaire; le cerveau est le principal organe affecté, probablement en raison de la perturbation de la myélinisation.
La phénylcétonurie est un syndrome clinique comportant un handicap intellectuel avec des troubles cognitifs et du comportement; si elle n'est pas traitée, le handicap est sévère.
Aux États-Unis et dans nombre d'autres pays, tous les nouveau-nés sont dépistés pour la phénylcétonurie 24 à 48 heures après la naissance au moyen d'un des examens sanguins; les résultats anormaux sont confirmés en mesurant directement les taux de phénylalanine.
Le traitement repose sur la restriction alimentaire en phénylalanine à vie; le traitement adéquat commencé dès les premiers jours de vie prévient de nombreuses manifestations de la maladie.
Bien que le pronostic soit excellent sous traitement, une surveillance fréquente des taux de phénylalanine plasmatique est nécessaire; les objectifs recommandés sont de 2 mg/dL à 6 mg/dL (120 à 360 micromoles/L) chez l'enfant.
Plus d'information
Les sources d'information suivantes en anglais peuvent être utiles. S'il vous plaît, notez que LE MANUEL n'est pas responsable du contenu de ces ressources.
American College of Medical Genetics and Genomics Therapeutic Committee: Diagnosis and management guidelines for phenylalanine hydroxylase deficiency (2013)
Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database: Complete gene, molecular, and chromosomal location information
