Prise en charge du patient chez qui on suspecte un déficit immunitaire

Les médecins doivent déterminer si le patient présente des facteurs de risque d'infection ou des antécédents de symptômes et/ou des facteurs de risque de déficits immunitaires secondaires. L'anamnèse familiale est très importante.

L'âge auquel les infections récidivantes ont débuté est important:

• Un début avant l'âge de 6 mois suggère une anomalie des cellules T car les anticorps maternels protègent généralement pendant les premiers 6 à 9 mois.

• Une apparition entre 6 et 12 mois peut évoquer des anomalies combinées des lymphocytes B et T ou une anomalie des lymphocytes B, qui deviennent évidentes lorsque les anticorps maternels disparaissent (vers l'âge de 6 mois).

• Une apparition dans un délai supérieur à 12 mois suggère habituellement un déficit en lymphocytes B ou un déficit immunitaire secondaire.

En règle générale, plus l'âge auquel apparaît le déficit est précoce chez l'enfant, plus sévère est le déficit immunitaire. Souvent, certains autres déficits immunitaires primitifs (p. ex., déficit immunitaire commun à expression variable) ne se manifestent pas avant l'âge adulte.

Certaines infections suggèrent certains déficits immunitaires (voir tableau Quelques indices dans l'anamnèse pour identifier les déficits immunitaires); cependant, aucune infection n'est spécifique d'un trouble et certaines infections courantes (p. ex., les infections respiratoires virales ou bactériennes) se produisent dans de nombreux cas.

Le patient qui présente un déficit immunitaire peut ou non apparaître comme chroniquement malade. Des éruptions maculaires, des vésicules, une pyodermite, un eczéma, des pétéchies, une alopécie ou des télangiectasies peuvent être présents.

Malgré des antécédents d'infections pharyngées récidivantes, il n'y a habituellement pas ou peu d'adénopathies cervicales et d'atteinte adénoïdienne et amygdalienne au cours de l'agammaglobulinémie liée à l'X, du syndrome d'hyper-IgM lié à l'X, du déficit immunitaire combiné sévère déficit immunitaire combiné sévère (SCID, Severe Combined ImmunoDeficiency), et d'autres déficits immunitaires liés aux lymphocytes T en dépit d'antécédents d'infections récidivantes. Dans certains déficits immunitaires (p. ex., maladie granulomateuse chronique), les ganglions lymphatiques de la tête et du cou peuvent être hypertrophiés et infectés.

Le tympan peut présenter des cicatrices ou être perforé. Des croûtes peuvent être présentes dans les narines, témoignant d'un écoulement nasal purulent.

Une toux chronique est fréquente, ainsi que des râles crépitants pulmonaires, en particulier chez l'adulte atteint de déficit immunitaire commun à expression variable.

Le foie et la rate sont souvent hypertrophiés en cas de déficit immunitaire commun à expression variable ou de maladie granulomateuse chronique. La masse musculaire est diminuée ainsi que le tissu adipeux fessier.

Chez les nourrissons, la peau autour de l'anus peut se fissurer du fait d'une diarrhée chronique. L'examen neurologique peut détecter un retard de développement ou une ataxie. Un retard de séparation du cordon ombilical peut suggérer un déficit d'adhésion leucocytaire.

D'autres caractéristiques peuvent faire hésiter sur un diagnostic clinique (voir tableau Caractéristiques cliniques de certains déficits immunitaires primitifs).

Si un déficit immunitaire secondaire spécifique est suspecté cliniquement, les examens complémentaires doivent se concentrer sur ce trouble (p. ex., diabète, infection par le VIH, mucoviscidose, dyskinésie ciliaire primitive).

Des tests sont nécessaires pour confirmer un diagnostic de déficits immunitaires (voir tableau Tests de laboratoire initiaux et complémentaires de l'exploration d'un déficit immunitaire). Les tests de dépistage doivent comprendre

• NFS avec formule manuelle

• Mesures quantitatives des immunoglobulines (Ig)

• Examens sérologiques

• Tests cutanés pour l'hypersensibilité retardée

Si les résultats sont normaux, le déficit immunitaire (en particulier le déficit en Ig) peut être exclu. Si les résultats sont anormaux, des examens complémentaires dans des laboratoires spécialisés sont nécessaires pour identifier les déficits spécifiques. Si les infections chroniques sont objectivement documentées, des examens initiaux et spécifiques peuvent être effectués simultanément. Si on suspecte qu'un déficit immunitaire puisse être encore en développement, les examens peuvent devoir être répétés, avec un suivi au cours du temps, avant de poser un diagnostic de certitude.

La NFS peut détecter des anomalies d'un ou plusieurs types cellulaires (p. ex., globules blancs, plaquettes) caractéristiques des troubles spécifiques, tels que:

• Une neutropénie (nombre absolu de neutrophiles < 1200 cellules/mcL [1,2 × 10⁹/L]) peut être congénitale ou cyclique ou peut être liée à une aplasie médullaire.

• Une lymphopénie (lymphocytes < 2000/mcL [2,0 × 10⁹/L] à la naissance, < 4500/mcL [4,5 × 10⁹L] à l'âge de 9 mois, ou < 1000/mcL [1,0 × 10⁹/L] chez les enfants plus âgés ou les adultes) suggère un trouble des lymphocytes T parce que 70% des lymphocytes circulants sont des lymphocytes T.

• Une hyperleucocytose qui persiste entre les infections peut être observée en cas de syndrome de déficit d'adhésion des leucocytes.

• Une thrombopénie chez un nourrisson de sexe masculin évoque un syndrome de Wiskott-Aldrich.

• Une anémie peut être une anémie liée à une maladie chronique ou une anémie hémolytique auto-immune, qui peut être observée dans le déficit immunitaire commun à expression variable et d'autres déficits immunitaires.

Cependant, beaucoup d'anomalies sont des manifestations transitoires de l'infection, de médicaments ou d'autres facteurs; ainsi, les anomalies doivent être confirmées et suivies.

Le frottis sanguin doit être examiné à la recherche de corps de Jolly-Howell (fragments résiduels de noyau dans les globules rouges) et d'autres déformations des globules rouges suggérant une asplénie primitive ou une insuffisance splénique fonctionnelle. Les granulocytes peuvent présenter des anomalies morphologiques (p. ex., granulations géantes dans le syndrome de Chédiak-Higashi).

Les taux sériques d'Ig sont mesurés. De faibles concentrations plasmatiques d'IgG, d'IgM ou d'IgA évoquent un déficit en anticorps, mais les résultats doivent être comparés à ceux de groupes contrôles de même âge. Un taux d'IgG < 200 mg/dL (< 2 g/L) indique habituellement un déficit important en anticorps, bien que de tels taux puissent être observés en cas d'entéropathies avec perte de protéines ou de syndrome néphrotique.

La fonction des anticorps IgM peut être évaluée en dosant le taux d'isohémaglutinines (anti-A, anti-B). Tous les patients, à l'exception des nourrissons de < 6 mois et des patients de groupe sanguin AB, ont des taux d'anticorps naturels ≥ 1:8 (anti-A) ou ≥ 1:4 (anti-B). Ces anticorps dirigés contre les groupes sanguins A, B et certains polysaccharides bactériens sont abaissés de façon spécifique dans certains troubles (p. ex., syndrome de Wiskott-Aldrich, déficit complet en IgG2).

Les taux d'anticorps IgG peuvent être estimés chez le patient immunisé en dosant les taux d'anticorps avant et après administration d'antigènes vaccinaux (Haemophilus influenzae de type B, antigènes tétaniques, diphtériques, pneumococciques conjugués ou non conjugués et antigènes méningococciques); une augmentation de moins du double du titre à 2 à 3 semaines suggère un déficit immunitaire indépendamment du niveau d'Ig. Les anticorps naturels (p. ex., antistreptolysines O [ASLO], anticorps hétérophiles) peuvent également être dosés.

Lors de tests cutanés, la plupart des adultes immunocompétents, les nourrissons et les enfants réagissent à 0,1 mL d'extrait de Candida albicans pour les nourrissons et (1:100 chez les grands enfants et les adultes 1:1000) injecté en intradermique. Une réactivité positive, définie comme un érythème et une induration > 5 mm à 24, 48 et 72 heures, exclut un trouble lymphocytaire T. L'absence de réponse ne confirme pas un déficit immunitaire chez le patient qui n'a jamais été exposé à Candida.

La rx thorax peut être utile chez certains nourrissons; l'absence d'image thymique est évocatrice d'un trouble lymphocytaire T, en particulier s'il apparaît avant toute infection ou agression pouvant entraîner l'involution du thymus. Les rx pharyngées de profil peuvent révéler une absence de tissu lymphoïde.

Calculateur clinique 

Numération absolue des neutrophiles

Si les signes ou les examens cliniques initiaux évoquent un trouble spécifique de la cellule immunitaire ou un trouble fonctionnel du complément, d'autres tests seront indiqués.

Si le patient développe des infections récidivantes et une lymphopénie, le phénotypage des lymphocytes par cytométrie en flux et anticorps monoclonaux antilymphocytes T, B et cellules NK (natural killer) est indiqué pour rechercher un déficit lymphocytaire.

Si un déficit de l'immunité cellulaire est suspecté, une NFS peut être effectuée pour identifier les nourrissons qui ont une numération lymphocytaire absolue basse. Si les tests montrent que les lymphocytes sont peu nombreux ou absents, un test en cytométrie en flux suivi par des études de stimulation mitogène in vitro sont effectués pour évaluer la quantité et la fonction des lymphocytes T. Si un déficit majeur en antigène du complexe majeur d'histocompatibilité (MHC) est suspecté, un typage sérologique (non moléculaire) de l'antigène leucocytaire humain (HLA) est indiqué.

Tous les États des États-Unis dépistent maintenant les nouveau-nés par les cercles d'excision du récepteur des cellules T (TREC, T-cell Receptor Excision Circles) pour évaluer l'absence ou le dysfonctionnement des lymphocytes T. Des cercles d'ADN sont normalement créés lorsque les lymphocytes T passent à travers le thymus et subissent un réarrangement de leurs gènes récepteurs, et la présence de ces cellules sur l'analyse TREC permet une mesure de la maturation des lymphocytes T. L'absence de ces cercles sur l'analyse TREC de dépistage est une caractéristique du déficit immunitaire combiné sévère (SCID, Severe Combined ImmunoDeficiency).

Si un déficit de l'immunité humorale est suspecté, les patients peuvent être testés à la recherche de mutations spécifiques, p. ex., des gènes qui codent la Bruton tyrosine kinase (BTK), le ligand CD40 et CD40, et le nuclear factor-kappa-B essential modulator (NEMO). Un test de la sueur est généralement effectué lors de l'évaluation pour exclure une mucoviscidose.

Si l'immunité cellulaire et humorale combinée sont altérées et qu'un déficit immunitaire combiné sévère est suspecté, les patients peuvent être testés à la recherche de certaines mutations typiques (p. ex., des gènes des récepteurs gamma de l'interleukine (IL-2) [IL-2RG ou IL-2Rγ]).

En cas de suspicion d'anomalies des cellules phagocytaires, les CD15 et les CD18 sont mesurés par cytométrie en flux et la chimiotaxie des neutrophiles est testée. Une analyse de la production d'espèces réactives de l'oxygène (" respiratory burst assay") par (mesuré par dihydrorhodamine 123 [DHR ou nitrobleu de tétrazolium [NBT]) peut détecter la production de radicaux oxygène pendant la phagocytose; une absence de production est caractéristique d'une maladie granulomateuse chronique.

Si le type ou le genre d'infections évoquent un déficit du complément, la concentration sérique nécessaire pour lyser 50% des globules rouges recouverts d'anticorps est évaluée. Ce test (appelé CH50) détecte les carences en fractions du complément des voies classique mais ne permet pas de dire que le complément est anormal. Un test similaire (AH50) peut être pratiqué pour détecter les carences en complément de la voie alternative.

Si l'examen ou les tests de dépistage détectent des anomalies suggérant une anomalie des lymphocytes ou des phagocytes, d'autres tests peuvent plus précisément caractériser des troubles spécifiques (voir tableau Examens complémentaires spécifiques et avancés de l'exploration d'un déficit immunitaire).

Les techniques de séquençage des gènes sont de plus en plus utilisées pour élucider les troubles d'immunodéficience présentant des caractéristiques inhabituelles. L'identification des anomalies monogénétiques dans le cadre du déficit immunitaire primitif est devenue solide, et les améliorations modifient progressivement la façon dont nous abordons le diagnostic et le traitement de ces maladies (1).

Un nombre croissant de déficits immunitaires primitifs peut être diagnostiqué prénatalement en utilisant un prélèvement de villosités choriales, de cellules amniotiques mises en culture ou un prélèvement de sang fœtal, mais ces tests ne sont utilisés que lorsqu'une mutation a déjà été identifiée dans la famille.

L'agammaglobulinémie liée à l'X, le syndrome de Wiskott-Aldrich, l'ataxie-télangiectasie, le syndrome lymphoprolifératif lié à l'X, toutes les formes de déficit immunitaire combiné sévère (à l'aide du "T-cell receptor excision circle test" [TREC], maintenant fait pour dépister tous les nouveau-nés aux États-Unis), et toutes les formes de la maladie granulomateuse chronique, peuvent être détectés.

La détermination du sexe par échographie peut être utilisée pour exclure les troubles liés à l'X.

1. 1. Chinn IK, Orange JS: A 2020 update on the use of genetic testing for patients with primary immunodeficiency. Expert Rev Clin Immunol 16(9):897–909, 2020. doi: 10.1080/1744666X.2020.1814145

L'infection peut être prévenue en conseillant au patient d'éviter l'exposition environnementale et les vaccins à virus vivants (p. ex., contre la varicelle, les rotavirus, la rougeole, les oreillons, la rubéole, l'herpès zoster (zona), la fièvre jaune, la polio orale, la grippe intranasale) ou le BCG (bacille Calmette-Guérin). Les vaccins pneumococcique, méningococcique, contre la diphtérie-tétanos-coqueluche (DTaP), l'hépatite B et contre Haemophilus influenzae de type b (Hib) sont les vaccins recommandés contre des risques spécifiques, mais leur efficacité varie selon le degré de déficit immunitaire (1).

Les vaccins à base d'ARN messager et à base d'adénovirus pour la prévention du COVID semblent sûrs chez les patients présentant un déficit immunitaire primitif. Mais on ne sait pas encore combien ces vaccins augmenteront les titres d'anticorps et combien de temps ils seront protecteurs. Il est probable que les patients qui ont des déficits humoraux et des lymphocytes B auront une réponse diminuée.

La prophylaxie de la réactivation de l'hépatite B ou C chez les patients immunodéprimés présentant des signes sérologiques d'exposition peut être obtenue par des médicaments antiviraux tels que la lamivudine ou l'entécavir.

Le patient à risque d'infections graves (p. ex., atteint de déficit immunitaire combiné sévère (SCID), d'une maladie granulomateuse chronique, d'un syndrome de Wiskott-Aldrich ou d'asplénie) ou d'une infection spécifique (p. ex., Pneumocystis jirovecii en cas de déficit en lymphocytes T) peut être traité par antibioprophylaxie (p. ex., triméthoprime/sulfaméthoxazole 5 mg/kg par voie orale 2 fois/jour).

Pour éviter la maladie du greffon contre l'hôte après transfusion, on doit utiliser des produits sanguins provenant de donneurs cytomégalovirus négatifs; les produits doivent être filtrés pour éliminer les globules blancs et irradiés (15 à 30 gray).

Après avoir effectué les cultures appropriées, une antibiothérapie probabiliste doit être administrée rapidement. Parfois, une intervention chirurgicale (p. ex., pour drainer un abcès) est nécessaire.

Les infections virales qui sont habituellement auto-limitées peuvent provoquer une maladie persistante sévère chez les patients immunodéprimés. Les antiviraux (p. ex., oseltamivir, peramivir ou zanamivir utilisé contre la grippe; acyclovir pour l'infection par le virus herpes simplex et varicelle-zona; la ribavirine utilisée pour les infections par le virus respiratoire syncytial ou les virus para-influenza 3) peuvent sauver la vie du patient.

Un tel remplacement permet d'éviter l'infection. Les thérapies de substitution, qui sont utilisées dans plus d'une forme de déficit immunitaire primitif, comprennent les suivantes:

• Les IgIV constituent un traitement de substitution efficace dans la plupart des formes de déficit en anticorps. La dose habituelle est de 400 mg/kg 1 fois/mois; le traitement est débuté avec une vitesse de perfusion faible. Certains patients ont besoin de doses plus élevées ou plus fréquentes. Les IgIV 800 mg/kg 1 fois/mois sont utiles chez certains patients présentant un déficit en anticorps et ne répondant pas bien aux posologies habituelles, notamment le patient atteint d'une maladie pulmonaire chronique. Des doses élevées d'IgIV ont pour but de maintenir des taux minimaux (résiduels) d'IgG dans les limites de la normale (> 600 mg/dL [> 6 g/L]).

• Les immunoglobulines sous-cutanées peuvent être administrées au lieu des IgIV. Les immunoglobulines sous-cutanées peuvent être administrées à domicile, le plus souvent par les patients eux-mêmes. La dose habituelle est de 100 à 150 mg/kg 1 fois/semaine. Les immunoglobulines sous-cutanées et IV ayant des biodisponibilités différentes, il peut s'avérer nécessaire d'ajuster la dose des immunoglobulines sous-cutanées si les patients recevaient précédemment immunoglobulines IV. Les réactions locales en cas d'utilisation d'immunoglobulines sous-cutanées représentent un risque, mais elles semblent induire moins d'effets secondaires systémiques.

• La greffe de cellules-souches hématopoïétiques issues de la moelle osseuse, du sang de cordon ombilical ou du sang périphérique adulte sont efficaces dans les déficits létaux de lymphocytes T et autres déficits immunitaires. Une chimiothérapie prégreffe n'est pas nécessaire chez le patient sans lymphocytes T (p. ex., atteint de déficit immunitaire combiné sévère [SCID]). Cependant, les patients qui présentent des lymphocytes T à fonction intacte ou partiellement déficiente (p. ex., le syndrome de Wiskott-Aldrich, déficit immunitaire combiné avec fonction diminuée mais non nulle des lymphocytes T) nécessite une chimiothérapie prégreffe pour permettre la prise du greffon. Lorsqu'un donneur HLA-compatible dans la fratrie n'est pas disponible, une moelle HLA-compatible d'un parent peut être utilisée. Dans de tels cas, les lymphocytes T matures qui entraînent la maladie du greffon contre l'hôte doivent être rigoureusement éliminés de la moelle parentale avant qu'elle soit administrée. Le sang du cordon ombilical d'un frère ou d'une sœur HLA-compatible peut également être utilisé comme une source de cellules-souches. Dans certains cas, la moelle osseuse ou le sang du cordon ombilical d'un donneur sans lien de parenté peut être utilisé, mais les immunosuppresseurs sont nécessaires pour prévenir la maladie du greffon contre l'hôte et leur utilisation retarde la restauration de l'immunité. La survie des patients après transplantation de cellules souches est à présent ≥ 80% (2).

La thérapie génique correspond à l'introduction d'un gène exogène (transgène) dans un ou plusieurs types de cellules dans l'espoir de corriger un gène manquant ou dysfonctionnel connu pour causer une maladie.

La thérapie génique utilisant des vecteurs rétroviraux gamma a été utilisée dans l'adénosine désaminase (ADA) (un type de déficit immunitaire combiné sévère) et a entraîné l'insertion de vecteurs dans des oncogènes, dans certains cas; aucune leucémie ne s'est développée à ce jour.

Dans les modèles murins de maladie granulomateuse chronique, la technologie CRISPR/Cas9 (clustered regularly interspaced short palindromic repeats and CRISPR-associated protein 9) a été utilisée pour corriger la mutation de CYBB.

Dans les études précliniques utilisant des modèles humains et murins de cellules souches déficientes en Artémis, un vecteur lentiviral portant l'ADNc de l'Artémis humain DCLRE1C sous régulation transcriptionnelle de son propre promoteur humain d'Artémis a été utilisé pour corriger le déficit immunitaire combiné sévère (3).

D'autres thérapies géniques sont à l'étude pour le traitement du déficit immunitaire combiné sévère lié à l'X, du syndrome d'hyper IgM, de la granulomatose chronique et de l'agammaglobulinémie liée à l'X. La thérapie génique par des lymphocytes T (CAR-T) est également à l'étude pour corriger les défauts intrinsèques des lymphocytes T dans le syndrome IPEX, le syndrome d'hyper IgM, la maladie lymphoproliférative liée à l'X, le déficit en Munc 13-4 et le déficit en perforine (4). L'efficacité comparative de la thérapie génique par rapport au traitement substitutif et à la greffe de cellules souches hématopoïétiques pour des troubles spécifiques reste mal connue.

1. 1. Shearer WT,  Fleisher TA, Sullivan K, et al: Recommendations for live viral and bacterial vaccines in immunodeficient patients and their close contacts. J Allergy Clin Immunol 133 (4): 961–966, 2014.

2. 2. Marsh RA, Hebert KM, Keesler D, et al: Practice pattern changes and improvements in hematopoietic cell transplantation for primary immunodeficiencies. J Allergy Clin Immunol 142(6): 2004–2007, 2018.

3. 3. Punwani D, Kawahara M, Sanford U, et al: Lentivirus mediated correction of Artemis-deficient severe combined immunodeficiency. Hum Gene Ther 28: 112–124, 2017.  doi: 10.1089/hum.2016.064

4. 4. Ferreira LMR, Muller YD, Bluestone JA, et al: Next-generation regulatory T cell therapy. Nat Rev Drug Discov 18(10): 749–769, 2019. doi: 10.1038/s41573-019-0041-4