Fibrosis quística

Aunque los pulmones suelen ser histológicamente normales en el momento del nacimiento, la mayoría de los pacientes presentan signos de enfermedad pulmonar a partir de la lactancia o etapas tempranas de la infancia. El taponamiento por moco y la infección bacteriana crónica, acompañada de una respuesta inflamatoria pronunciada, lesionan las vías respiratorias y causan, finalmente, bronquiectasias e insuficiencia respiratoria. La evolución se caracteriza por exacerbaciones episódicas con infección y declinación progresiva de la función pulmonar.

Es probable que el daño pulmonar sea desencadenado por obstrucción difusa de las pequeñas vías respiratorias por secreciones mucosas anormalmente espesas. Se observa bronquiolitis y taponamiento mucopurulento de las vías respiratorias secundarios a obstrucción e infección. La inflamación crónica secundaria a la liberación de proteasas y citocinas proinflamatorias por las células en las vías aéreas también contribuye a la lesión pulmonar. Las alteraciones de las vías respiratorias son más frecuentes que las alteraciones parenquimatosas, y el enfisema no es prominente. Alrededor del 50% de los pacientes presentan hiperreactividad bronquial que puede responder a los broncodilatadores.

En pacientes con enfermedad pulmonar avanzada, la hipoxemia crónica induce hipertrofia muscular de las arterias pulmonares, hipertensión pulmonar e hipertrofia ventricular derecha.

Los pulmones de la mayoría de los pacientes están colonizados por bacterias patógenas. En etapas evolutivas tempranas, Staphylococcus aureus es el patógeno más frecuente, pero a medida que la enfermedad progresa, Pseudomonas aeruginosa, incluso cepas resistentes a múltiples fármacos, se aísla con frecuencia. Una variante mucoide de P. aeruginosa está singularmente asociada con fibrosis quística y conduce a un peor pronóstico que una variante no mucoide de P. aeruginosa.

En los Estados Unidos, la prevalencia de S. aureus resistente a la meticilina (SARM) en las vías aéreas es ahora de alrededor de 25%; los pacientes que están infectados en forma crónica con SARM experimentan un deterioro más rápido de la función pulmonar y tasas de supervivencia más bajas que aquellos que no lo están.

Se observa colonización por el complejo Burkholderia cepacia en alrededor del 2-3% de los pacientes, que puede asociarse con deterioro pulmonar más rápido.

Las micobacterias no tuberculosas, incluido el complejo Mycobacterium avium y M. abscessus, son patógenos respiratorios potenciales. La prevalencia es de alrededor del 14% y varía con la edad y la ubicación geográfica. La diferenciación entre infección y colonización puede ser difícil.

Entre otros patógenos respiratorios comunes se encuentran Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans y especies de Aspergillus spp.

Las bacterias anaerobias y los virus respiratorios comunes con frecuencia están presentes en las vías aéreas de los pacientes con FQ, pero su papel en la progresión de la enfermedad no ha sido bien establecido.

El páncreas, el intestino y el sistema hepatobiliar suelen estar afectados. En el 85-95% de los pacientes, hay compromiso de la función exocrina del páncreas. Una excepción es un subgrupo de pacientes que tienen ciertas variantes del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR por sus siglas en inglés) con función residual, en quienes se preserva la función pancreática. Los pacientes con insuficiencia pancreática presentan malabsorción de grasas, vitaminas liposolubles y proteínas. El líquido duodenal es anormalmente viscoso y muestra ausencia o disminución de actividad enzimática y menor concentración de bicarbonato; se observa ausencia o disminución de tripsina y quimotripsina. La disfunción pancreática endocrina es menos común, pero la intolerancia a la glucosa o la diabetes mellitus está presente en aproximadamente el 2% de los niños, el 20% de los adolescentes, y al menos el 50% de los adultos.

El compromiso de los conductos biliares por estasis biliar y taponamiento biliar induce fibrosis hepática asintomática en el 30% de los pacientes. Aproximadamente el 3-4% de los pacientes progresan a una cirrosis biliar irreversible con várices e hipertensión portal, en general hacia los 12 años de edad. La insuficiencia hepatocelular es un evento raro y tardío. Hay mayor incidencia de colelitiasis, que suele ser asintomática.

En los recién nacidos, las secreciones intestinales anormalmente viscosas suelen provocar íleo meconial y, en ocasiones, tapón de meconio del colon. Los niños mayores y los adultos también pueden presentar estreñimiento intermitente o crónico y obstrucción intestinal.

Otros problemas digestivos son intususcepción, vólvulo, prolapso rectal, absceso periapendicular, pancreatitis, un mayor riesgo de cáncer de las vías hepatobiliares y el tubo digestivo (incluso el pámcreas), reflujo gastroesofágico, esofagitis y una mayor prevalencia de enfermedad de Crohn y enfermedad celíaca.

Se observa infertilidad en el 98% de los hombres adultos por mal desarrollo del conducto deferente u otras formas de azoospermia obstructiva. En las mujeres, la fertilidad es algo menor debido a las secreciones cervicales viscosas, aunque muchas de ellas han llevado embarazos a término. El resultado del embarazo tanto para la madre y el recién nacido está relacionado con la salud de la madre.

Otras complicaciones incluyen rinosinusitis crónica, osteopenia/osteoporosis, depresión y ansiedad, dolor crónico, apnea obstructiva del sueño, otros trastornos del sueño, litiasis renal, nefropatía crónica dependiente de diálisis (posiblemente relacionada con los tratamientos y con FQ), anemia ferropénica, hipoacusia neurosensorial y acúfenos causados por la exposición a fármacos ototoxicos (en especial aminoglucósidos) y atralgias/artritis episódicas.

En el 50% de los pacientes en los que no se alcanza el diagnóstico por detección sistemática neonatal, aparecen manifestaciones pulmonares que, a menudo, comienzan en la lactancia. Las infecciones recurrentes o crónicas, asociadas a tos, producción de esputo y sibilancias, son frecuentes. La tos es el síntoma crónico más común, a menudo acompañado por producción de esputo, vómitos y trastornos del sueño. Con la progresión de la enfermedad, se observan retracciones intercostales, uso de músculos respiratorios accesorios, tórax en tonel, hipocratismo digital, cianosis y disminución de la tolerancia al ejercicio. El compromiso de las vías respiratorias superiores consiste en poliposis nasal y rinosinusitis crónica o recurrente.

Las complicaciones pulmonares son neumotórax, infección por micobacterias no tuberculosas, hemoptisis, aspergilosis broncopulmonar alérgica e insuficiencia cardíaca derecha secundaria a hipertensión pulmonar.

El íleo meconial por obstrucción del íleon por meconio viscoso puede ser el primer signo y se observa en aproximadamente el 10-20% de los recién nacidos afectados por FQ. Por lo general, se manifiesta por distensión abdominal, vómitos y falta de eliminación de meconio. Algunos lactantes presentan perforación intestinal, con signos de peritonitis y shock. Los recién nacidos con síndrome de tapón de meconio muestran retraso de la eliminación de meconio. Pueden tener signos de obstrucción similares o síntomas muy leves y transitorios que pasan inadvertidos. Los pacientes de edad avanzada pueden tener episodios de estreñimiento o desarrollar episodios recurrentes y a veces crónicos de obstrucción parcial o completa del intestino delgado o grueso (síndrome de obstrucción intestinal distal). Los síntomas incluyen dolor abdominal tipo cólico, cambio en el patrón de las deposiciones, disminución del apetito, y a veces vómitos.

En lactantes sin íleo meconial, el retraso en recuperar el peso de nacimiento y el aumento de peso inadecuado a las 4-6 semanas de edad pueden anunciar el comienzo de la enfermedad.

En ocasiones, los lactantes con nutrición insuficiente, en especial si reciben una leche artificial hipoalergénica o una de soja, presentan edema generalizado secundario a malabsorción de proteínas.

Por lo general, la insuficiencia pancreática se manifiesta clínicamente en etapas tempranas de la vida y puede ser progresiva. Las manifestaciones consisten en deposiciones frecuentes de heces voluminosas, grasosas y de olor fétido, distensión abdominal y patrón de crecimiento deficiente, con disminución del tejido subcutáneo y la masa muscular pese a un apetito normal o voraz. Puede haber manifestaciones clínicas secundarias a deficiencia de vitaminas liposolubles.

Se puede observar prolapso rectal en los lactantes y niños pequeños no tratados. El reflujo gastroesofágico es relativamente frecuente en niños mayores y adultos.

La sudoración excesiva en el clima cálido o de fiebre puede provocar episodios de deshidratación hiponatrémica/hipoclorémica e insuficiencia circulatoria. En climas áridos, los lactantes pueden presentar alcalosis metabólica crónica. La formación de cristales de sal y el sabor salado de la piel son muy sugestivos de fibrosis quística.

Los adolescentes pueden presentar retraso de crecimiento e inicio tardío de la pubertad.

El cribado universal de los recién nacidos para detectar FQ se efectúa en la actualidad de manera obligatoria en los Estados Unidos. La detección sistemática se basa en identificar una concentración elevada de tripsinógeno inmunorreactivo (TIR) en sangre.

Hay 2 métodos para controlar un aumento de la concentración de TIR. En un método, se realiza una segunda prueba de TIR que, si también indica aumento, es seguida de una prueba del sudor. En el otro método, más comúnmente utilizado, requiere una prueba para la mutación CFTR, y, si se identifican 1 o 2 variantes, entonces se realiza una prueba del sudor. Para el diagnóstico, ambos métodos tienen una sensibilidad del 90-95%.

En esta prueba, se estimula la sudoración localizada con pilocarpina, se mide la cantidad de sudor y se determina la concentración de cloruro. Si bien la concentración de cloruro en el sudor aumenta ligeramente con la edad, la prueba del sudor es válida a todas las edades;

• Normal: ≤ 30 mEq/L (≤ 30 mmol/L) (la FQ es poco probable).

• Intermedio: 30 a 59 mEq/L (30 a 59 mmol/L) (la FQ es posible).

• Anormal: ≥ 60 mEq/L (≥ 60 mmol/L) (este resultado es compatible con fibrosis quística).

Los resultados son válidos después de las 48 horas de vida, pero puede resultar difícil obtener una muestra de sudor adecuada (> 75 mg en papel de filtro o > 15 mcL en una micropipeta) antes de las 2 sem. Los resultados falso-negativos son raros, pero pueden observarse por edema e hipoproteinemia o por una cantidad inadecuada de sudor. Por lo general, los resultados falso-positivos se deben a errores técnicos. El aumento transitorio de la concentración de cloruro en sudor puede ser el resultado de una privación psicosocial (p. ej., maltrato infantil, abandono) y puede ocurrir en pacientes con anorexia nerviosa. Un resultado positivo en la prueba del sudor debe confirmarse con una segunda prueba del sudor o con la identificación de 2 variantes que causan fibrosis quística.

Un pequeño subgrupo de pacientes tiene fenotipo de fibrosis quística leve o parcial y valores de cloruro en sudor que se encuentran persistentemente en el rango intermedio o incluso normal. Además, hay pacientes que presentan manifestaciones de un solo órgano, como pancreatitis crónica o recurrente, bronquiectasias aisladas o ausencia congénita bilateral del conducto deferente, junto con hallazgos que sugieren una función anormal de CFTR. No cumplen con los criterios para un diagnóstico de fibrosis quística y se clasifican con un trastorno relacionado con CFTR. En algunos de estos pacientes, el diagnóstico de FQ puede confirmarse mediante la identificación de 2 variantes causantes de fibrosis quística, 1 en cada cromosoma. Si no se identifican 2 variantes que causan fibrosis quística, pueden ser útiles evaluaciones auxiliares como pruebas de función pancreática e imágenes pancreáticas, TC de tórax de alta resolución, TC de senos, pruebas de función pulmonar, evaluación urogenital en los varones y lavado broncoalveolar, incluida la evaluación de la flora microbiana.

Otras pruebas diagnósticas potencialmente útiles son análisis genético de CFTR ampliado y medición de la diferencia de potencial transepitelial nasal (basada en la mayor reabsorción de sodio a través del epitelio, que es relativamente impermeable al cloruro en pacientes con fibrosis quística) y la medición del flujo intestinal.

Los lactantes que obtienen un resultado positivo en la prueba de cribado neonatal y evidencia de una posible disfunción de CFTR pero no cumplen los criterios diagnósticos de fibrosis quística se clasifican como síndrome metabólico relacionado con CFTR (SMRC), también denominado cribado para fibrosis quística positivo, diagnóstico no concluyente (CFSPID, por sus siglas en inglés). El SMRC/CFSPID se diagnostica en los lactantes que tienen un panel de cribado positivo, están asintomáticos y tienen alguno de los siguientes elementos:

• Concentraciones de cloruro en el sudor en el rango intermedio y 0 o 1 variante que causa fibrosis quística

• Concentraciones de cloruro en el sudor en el rango normal y 2 variantes de CFTR, al menos 1 de las cuales tiene consecuencias fenotípicas poco claras

La mayoría de los niños con SMRC/CFSPID permanecen sanos, pero con el tiempo alrededor del 10% desarrollará síntomas y cumplirá los criterios para el diagnóstico de fibrosis quística o un trastorno relacionado con la fibrosis quística. Los pacientes con SMRC/CFSPID deben evaluarse y monitorizarse de manera regular en un centro de atención para fibrosis quística.

Debe evaluarse la función pancreática en el momento del diagnóstico, en general por medición de la concentración de elastasa pancreática humana en materia fecal. La medición de la elastasa pancreática humana es válida incluso en presencia de enzimas pancreáticas exógenas. Los lactantes que en un principio tienen una función pancreática suficiente y que tienen 2 variantes "graves" deben ser sometidos a mediciones seriadas para detectar la progresión a la insuficiencia pancreática.

Se realizan estudios de diagnóstico por imágenes del tórax en períodos de deterioro o exacerbaciones pulmonares y de manera sistemática cada 1 a 2 años. La TC de tórax de alta resolución puede ser útil para definir de manera más precisa el grado de daño pulmonar y detectar anormalidades sutiles de las vías respiratorias. La radiografía y la TC de tórax pueden mostrar hiperinsuflación, retención de moco y engrosamiento de la pared bronquial como primeros hallazgos. Las alteraciones ulteriores consisten en zonas de infiltrados, atelectasias y adenopatías hiliares. En la enfermedad avanzada, se observa atelectasia lobular o segmentaria, formación de quistes, bronquiectasias e hipertrofia del ventrículo derecho y la arteria pulmonar. Son características las opacidades digitiformes, ramificadas, que representan impactación mucoide en los bronquios dilatados.

La TC de los senos paranasales está indicada en pacientes con síntomas sinusales significativos o pólipos nasales, en quienes se considera cirugía sinusal endoscópica. Estos estudios casi siempre muestran opacificación persistente de los senos paranasales.

Estudios de diagnóstico por imágenes del tórax para fibrosis quística

Fibrosis quística (radiografía de tórax)

Esta radiografía de tórax muestra un colapso del lóbulo inferior derecho. Los hallazgos son típicos de la fibrosis quística, pero no son específicos.

... obtenga más información

By permission of the publisher. De Berman L: Atlas of Anesthesia: Critical Care. Edited by R Miller (series editor) and RR Kirby. Philadelphia, Current Medicine, 1997.

Fibrosis quística (radiografía)

Esta radiografía de tórax de un hombre con fibrosis quística muestra un aumento de la trama pulmonar compatible con bronquiectasias.

... obtenga más información

PHOTOSTOCK-ISRAEL/SCIENCE PHOTO LIBRARY

Fibrosis quística (TC)

Esta TC muestra bronquios muy dilatados en los pulmones. Los hallazgos son típicos de la fibrosis quística, pero no son específicos.

... obtenga más información

By permission of the publisher. De Berman L: Atlas of Anesthesia: Critical Care. Edited by R Miller (series editor) and RR Kirby. Philadelphia, Current Medicine, 1997.

Fibrosis quística (radiografía de tórax)

Esta radiografía de tórax muestra un colapso del lóbulo inferior derecho. Los hallazgos son típicos de la fibrosis quística, pero no son específicos.

... obtenga más información

By permission of the publisher. De Berman L: Atlas of Anesthesia: Critical Care. Edited by R Miller (series editor) and RR Kirby. Philadelphia, Current Medicine, 1997.

Fibrosis quística (radiografía)

Esta radiografía de tórax de un hombre con fibrosis quística muestra un aumento de la trama pulmonar compatible con bronquiectasias.

... obtenga más información

PHOTOSTOCK-ISRAEL/SCIENCE PHOTO LIBRARY

Fibrosis quística (TC)

Esta TC muestra bronquios muy dilatados en los pulmones. Los hallazgos son típicos de la fibrosis quística, pero no son específicos.

... obtenga más información

By permission of the publisher. De Berman L: Atlas of Anesthesia: Critical Care. Edited by R Miller (series editor) and RR Kirby. Philadelphia, Current Medicine, 1997.

Las pruebas de función pulmonar son los mejores indicadores del estado clínico y la respuesta al tratamiento. En los pacientes mayores de 5 años, la espirometría debe realizarse en forma sistemática y en los momentos de deterioro clínico. En los lactantes, el estado respiratorio puede controlarse mediante el uso de una técnica de compresión toracoabdominal rápida con volumen elevado, que genera una curva de flujo-volumen parcial. En niños de 3 a 6 años, el procedimiento de lavado con múltiples respiraciones puede usarse para obtener un índice de depuración pulmonar como medida de la falta de homogeneidad de la ventilación (1).

Las pruebas de función pulmonar realizadas por espirometría indican

• Reducción de la capacidad vital forzada (CVF), del volumen espiratorio forzado en 1 s (VEF1), del flujo espiratorio forzado entre el 25 y 75% del volumen espirado (FEF25-75) y del cociente VEF1/CVF

• Aumento del volumen residual y la relación entre el volumen residual y la capacidad pulmonar total

El 50% de los pacientes tiene evidencia de obstrucción reversible de las vías respiratorias según muestra la mejoría de la función pulmonar tras la administración en aerosol de un broncodilatador.

Deben realizarse cultivos bucofaríngeos o de esputo al menos 4 veces al año, en especial en pacientes todavía no colonizados por P. aeruginosa. Está indicada la broncoscopia/lavado broncoalveolar cuando es importante definir con precisión la flora microbiana de las vías respiratorias inferiores del paciente (p. ej., para dirigir la selección de antibióticos) o para eliminar los tapones mucosos espesados.

En los Estados Unidos, es posible realizar la detección sistemática de portadores de FQ, que se recomienda para parejas que planifican un embarazo o solicitan atención prenatal. Si ambos padres potenciales son portadores de una variante de CFTR, la evaluación prenatal del feto se puede hacer mediante una biopsia de vellosidades coriónicas o amniocentesis. El asesoramiento prenatal en estos casos se complica por la amplia variabilidad fenotípica de la fibrosis quística y por la información incompleta sobre las consecuencias clínicas de muchas de las variantes de CFTR que se identifican a través de la detección sistemática.

El tratamiento de las manifestaciones pulmonares se centra en la prevención de la obstrucción de las vías respiratorias y el control de la infección pulmonar. La profilaxis contra las infecciones pulmonares consiste en el mantenimiento de la inmunidad contra tos ferina, Haemophilus influenzae, varicela, Streptococcus pneumoniae y sarampión; la vacunación antigripal anual y la vacunación contra la COVID-19 de acuerdo con las current recommendations (recomendaciones actuales) del Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). En pacientes expuestos a gripe, puede usarse un inhibidor de la neuraminidasa con fines profilácticos o cuando aparecen los primeros signos de la infección. Se ha mostrado que la administración de nirsevimab, o cuando no está disponible, palivizumab, a lactantes con fibrosis quística para prevenir la infección por virus sincitial respiratorio es segura, pero no se ha demostrado su eficacia.

El tratamiento diario a largo plazo con dornasa alfa inhalatoria (desoxirribonucleasa humana recombinante), o con solución fisiológica hipertónica al 7% se recomienda (1, 2) y, ha mostrado enlentecer la velocidad de declinación de la función pulmonar y reducir la frecuencia de exacerbaciones respiratorias (3).

Se recomiendan las medidas de limpieza de las vías respiratorias, que consisten en drenaje postural, percusión, vibración y tos asistida (fisioterapia torácica) en el momento del diagnóstico y deben realizarse en forma regular. En pacientes de edad avanzada, pueden ser eficaces las medidas alternativas de limpieza de la vía aérea, como el ciclo activo de la respiración, el drenaje autógeno, los dispositivos de presión espiratoria positiva y la terapia con chaleco (oscilación de la pared torácica de alta frecuencia). Se recomienda el ejercicio aeróbico regular; que también puede ayudar a limpiar las vías respiratorias. En los pacientes con apnea del sueño obstructiva, la presión positiva continua en la vía aérea puede ser beneficiosa.

En los pacientes con obstrucción reversible de las vías respiratorias, pueden administrarse broncodilatadores inhalatorios. Por lo general, los corticosteroides por vía inhalatoria no son eficaces. Está indicado el tratamiento con oxígeno en pacientes con insuficiencia pulmonar grave e hipoxemia.

En general, no está indicada la ventilación mecánica o la oxigenación con membrana extracorpórea (OMEC) en la insuficiencia respiratoria crónica. Normalmente, su uso se limita a pacientes con buen estado basal, en quienes aparecen complicaciones respiratorias reversibles, en asociación con cirugía pulmonar o en aquellos en quienes el trasplante pulmonar es inminente. La ventilación no invasiva con presión positiva por vía nasal o por mascarilla facial también puede ser beneficiosa.

A veces se utilizan expectorantes orales, pero pocos datos avalan su eficacia. Deben desaconsejarse los antitusivos.

El neumotórax se puede tratar con un drenaje cerrado con tubo de tórax. La toracotomía a cielo abierto o la toracoscopia con resección de ampollas pleurales y abrasión mecánica de las superficies pleurales son eficaces para tratar neumotórax recurrentes.

La hemoptisis leve a moderada se trata con antibióticos (por vía oral/en aerosol o por vía intravenosa, dependiendo de la gravedad de la hemoptisis y la infección) y de la eliminación de detritos de las vías aéreas. La hemoptisis masiva o recurrente se trata con embolización de la arteria bronquial o rara vez con resección pulmonar focal.

Los corticosteroides orales están indicados en lactantes con bronquiolitis prolongada y en pacientes con broncoespasmo resistente al tratamiento, aspergilosis pulmonar alérgica y complicaciones inflamatorias (p. ej., artritis, vasculitis). La administración a largo plazo de tratamiento corticoideo en días alternos puede enlentecer la declinación de la función pulmonar, pero debido a las complicaciones relacionadas con los corticoides, no se recomienda su uso sistemático. Los pacientes que reciben corticosteroides deben ser controlados en forma estricta para detectar evidencia de diabetes y retraso del crecimiento lineal.

La aspergilosis broncopulmonar alérgica también se trata con corticosteroides sistémicos y antimicóticos orales.

El ibuprofeno, cuando se administra a lo largo de varios años en una dosis suficiente para alcanzar una concentración plasmática pico de 50 a 100 mcg/mL (242,4 y 484,8 micromol/L), ha mostrado enlentecer la velocidad de declinación de la función pulmonar, sobre todo en niños de 5 a 13 años. Debe individualizarse la dosis apropiada basándose en estudios farmacocinéticos.

La rinosinusitis crónica es muy común. Las opciones terapéuticas incluyen irrigación nasal con solución fisiológica, irrigación nasal isotónica a baja presión, nebulización intranasal con dornasa alfa y antibióticos tópicos en los senos nasales. La cirugía sinusal puede ser útil en casos refractarios al tratamiento médico. Se recomienda un aerosol intranasal de corticosteroides para tratar la rinitis alérgica.

Los fármacos correctores de CFTR y los potenciadores están indicados en alrededor del 90% de las variantes que presentan los pacientes con fibrosis quística. Los moduladores de CFTR no están disponibles para los pacientes con mutación de fase I y mutaciones sin sentido.

Ivacaftor es un fármaco por vía oral de molécula pequeña administrado en forma crónica que potencia el canal de iones CFTR en pacientes con variantes específicas de CFTR. Puede usarse en pacientes de 1 mes y mayores que portan al menos 1 copia de una variante específica potenciada por ivacaftor.

El lumacaftor, el tezacaftor y el elexaftor son fármacos por vía oral de molécula pequeña que corrigen parcialmente la proteína CFTR defectuosa al alterar el plegamiento de las proteínas en pacientes que portan la variante F508del u otras variantes específicas.

La combinación de lumacaftor e ivacaftor puede administrarse a pacientes de 1 años y mayores que portan 2 copias de la variante F508del.

La combinación de tezacaftor e ivacaftor puede administrarse a pacientes de 6 años o mayores que portan 2 copias de la variante F508del u otras variantes específicas.

La combinación triple de elexaftor, tezacaftor e ivacaftor puede administrarse a pacientes de 2 años y mayores que portan al menos 1 copia de la variante F508del o 1 copia de ciertas variantes raras (4, 5).

Estos medicamentos pueden mejorar la función pulmonar, aumentar el peso, mejorar la función pancreática exocrina, disminuir la frecuencia de exacerbaciones pulmonares y hospitalizaciones, mejorar la calidad de vida y reducir y a veces normalizar las concentraciones de cloruro en el sudor (6). Las indicaciones para ivacaftor, lumacaftor/ivacaftor, tezacaftor/ivacaftor, y elexicoftor/tezacaftor/ivacaftor se basan en las variantes de CFTR del paciente y la edad y están cambiando rápidamente. Aunque todos estos fármacos pueden ser útiles, solo el ivacaftor y la combinación de elexaftor, tezacaftor e ivacaftor se consideran terapias moduladoras muy eficaces.

Para las exacerbaciones pulmonares leves, debe administrarse un curso corto de antibióticos orales sobre la base del cultivo y las pruebas de sensibilidad. Los fármacos de elección para los estafilococos sensibles a meticilina son una penicilina resistente a penicilinasa (p. ej., dicloxacilina), una cefalosporina (p. ej., cefalexina) o trimetoprima/sulfametoxazol (TMP/SMX). Se puede utilizar eritromicina, amoxicilina/ácido clavulánico, tetraciclina o linezolida. Para los pacientes colonizados por S. aureus meticilinorresistente (SARM), un curso de trimetoprima/sulfametoxazol por vía oral, clindamicina, linezolida o una tetraciclina puede ser eficaz. Para los pacientes colonizados con P. aeruginosa, un curso corto de tobramicina inhalada, o de aztreonam (p. ej., 4 semanas) o una fluoroquinolona oral (p. ej., de 2 a 3 semanas) puede ser eficaz. Las fluoroquinolonas se han utilizado en forma segura en niños pequeños.

En las exacerbaciones pulmonares moderadas a graves, sobre todo en pacientes colonizados con P. aeruginosa, se recomienda tratamiento antibiótico IV. A menudo, los pacientes requieren hospitalización, pero aquellos seleccionados cuidadosamente pueden recibir algunos de los tratamientos en su hogar de manera segura. Las combinaciones de un aminoglucósido tobramicina (o a veces amikacina) más una cefalosporina, una penicilina de espectro ampliado, una fluoroquinolona o monobactam con actividad antipseudomónica se administran por vía IV, en general durante 2 semanas. Pueden ser necesarias dosis más altas para alcanzar concentraciones séricas aceptables. Dada la mayor eliminación renal en pacientes con fibrosis quística, pueden necesitarse altas dosis de algunas penicilinas para alcanzar concentraciones séricas adecuadas. A los pacientes colonizados con SARM se les puede añadir vancomicina o linezolida al régimen IV.

La erradicación de la colonización crónica por P. aeruginosa es difícil. Sin embargo, se ha demostrado que el tratamiento antibiótico temprano aproximadamente en el momento en que se infectaron inicialmente las vías respiratorias por P. aeruginosa puede ser eficaz para erradicar el microorganismo durante algún tiempo. En pacientes con colonización crónica con P. aeruginosa, los antibióticos administrados por vía inhalatoria mejoran los parámetros clínicos y, quizá reducen la carga bacteriana de las vías respiratorias (7). El uso prolongado de tobramicina inhalatoria, en meses alternos, o la terapia con aztreonam lisina en asociación con azitromicina oral continua (todos los meses) administrada 3 veces por semana puede ser eficaz para mejorar o estabilizar la función pulmonar y reducir la frecuencia de exacerbaciones pulmonares.

Los pacientes que tienen una infección por micobacterias no tuberculosas clínicamente significativas pueden requerir tratamiento a largo plazo con una combinación de antibióticos orales, inhalatorios e IV.

Los pacientes con aspergilosis broncopulmonar alérgica o infección por Aspergillus de las vías aéreas inferiores pueden requerir terapia oral o IV prolongada con un antimicótico azol y/o corticosteroides sistémicos.

En ocasiones, la obstrucción intestinal neonatal puede aliviarse por medio de enemas que contengan material de contraste radiopaco hiperosmolar o isoosmolar; de lo contrario, puede ser necesaria la enterostomía quirúrgica para eliminar por lavado el meconio viscoso de la luz intestinal. Después del período neonatal, los episodios de obstrucción intestinal parcial (síndrome de obstrucción intestinal distal) pueden tratarse con enemas de material de contraste radiopaco hiperosmolar o isoosmolar o acetilcisteína, o por administración oral de una solución balanceada de lavado intestinal. Un emoliente fecal, como el dioctilsulfosuccinato de sodio (docusato) o la lactulosa, puede ayudar a prevenir estos episodios.

Suele usarse ácido ursodesoxicólico, un ácido biliar hidrófilo, en pacientes con hepatopatía causada por fibrosis quística, pero hay poca evidencia que avale su eficacia para prevenir la progresión de la estasis biliar a la cirrosis.

Las medicaciones de reemplazo de enzimas pancreáticas deben administrarse con todas las comidas y colaciones a los pacientes con insuficiencia pancreática. Los preparados enzimáticos más eficaces contienen pancreolipasa en microesferas o microcomprimidos recubiertos sensibles al pH. Para los lactantes, las cápsulas se abren y los contenidos se mezclan con la comida ácida. Después de la lactancia, se utiliza la dosificación basada en el peso. Deben evitarse dosis > 2.500 UI de lipasa/kg/comida o > 10.000 UI de lipasa/kg/día, porque las altas dosis de enzimas se han asociado con colonopatía fibrosante. En pacientes con altos requerimientos de enzimas, la supresión ácida con un bloqueante H2 o un inhibidor de la bomba de protones puede mejorar su eficacia.

El tratamiento dietético incluye calorías y proteínas suficientes para promover el crecimiento normal, de 30 a 50% más que pueden ser necesarios los aportes dietéticos recomendados habituales (véase tabla Ingesta diaria recomendada de referencia para algunos macronutrientes, Food and Nutrition Board, Institute of Medicine of the National Academies). El tratamiento dietético también consiste en una ingesta total de grasas de normal a alta para aumentar la densidad calórica de la dieta, un suplemento multivitamínico hidrosoluble en una dosis correspondiente al doble del requerimiento diario recomendado, suplemento de vitamina D3 (colecalciferol) en pacientes con deficiencia o insuficiencia de vitamina D y suplemento de sal durante la lactancia y los períodos de estrés térmico y mayor sudoración. Los lactantes que reciben antibióticos de amplio espectro y aquellos con hepatopatías y hemoptisis deben recibir suplementos adicionales de vitamina K. En lactantes con malabsorción grave, se pueden emplear fórmulas que contengan hidrolizados de proteínas y triglicéridos de cadena mediana en lugar de leche entera modificada. Para aumentar la ingesta calórica, puede recurrirse a suplementos de polímeros de glucosa y triglicéridos de cadena mediana.

En pacientes que no logran mantener un estado nutricional adecuado, la suplementación enteral por gastrostomía o yeyunostomía pueden mejorar el crecimiento y estabilizar la función pulmonar (véase Generalidades sobre el soporte nutricional). En algunos pacientes, pueden ser útiles los estimulantes del apetito para potenciar el crecimiento.

La [diabetes relacionada con fibrosis quística (DRFQ) es causada por insuficiencia de insulina y comparte características de la diabetes tipo 1 y tipo 2. La insulina es el único tratamiento recomendado. El tratamiento incluye un régimen de insulina, asesoramiento en nutrición, un programa de educación para el autocontrol de la diabetes, y el seguimiento de las complicaciones microvasculares. El plan debe llevarse a cabo en conjunción con un endocrinólogo y un nutricionista con experiencia en el tratamiento tanto de fibrosis quística y la diabetes.

Los pacientes con insuficiencia cardíaca derecha deben ser tratados con diuréticos, restricción de sal y oxígeno.

La hormona de crecimiento humana recombinante (rhGH) puede mejorar la función pulmonar, aumentar la altura y el peso y el contenido mineral de los huesos, y reducir la tasa de hospitalización. Sin embargo, debido al costo y la inconveniencia añadidos, la rhGH no se utiliza comúnmente.

La cirugía puede estar indicada en casos de bronquiectasias o atelectasias localizadas que no pueden ser tratadas de manera eficaz con fármacos, pólipos nasales, rinosinusitis crónica, sangrado de várices esofágicas secundarias a hipertensión portal, patología vesicular y obstrucción intestinal por vólvulo o invaginación que no puede ser reducida con medidas conservadoras.

Se ha realizado con éxito trasplante hepático en pacientes con hepatopatía terminal.

A menudo se requiere una discusión sobre el trasplante de pulmón. Al considerar este procedimiento, los pacientes deben contraponer los beneficios de sobrevivir más con un trasplante a la incertidumbre de obtenerlo y la carga continuada (aunque diferente) de vivir con un órgano trasplantado. El trasplante bilateral de pulmón de cadáver y el trasplante de lóbulo de donante vivo se ha realizado con éxito en pacientes con enfermedad pulmonar avanzada. Se ha realizado un trasplante combinado de hígado-pulmón para pacientes con enfermedad hepática y pulmonar terminal.

El trasplante pulmonar bilateral en caso de enfermedad pulmonar grave está tornándose más habitual y exitoso gracias a la experiencia y a las mejores técnicas. Entre los adultos con fibrosis quística, la mediana de supervivencia después del trasplante es de aproximadamente 9 años.

1. 1. Flume PA, O'Sullivan BP, Robinson KA, et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines: chronic medications for maintenance of lung health. Am J Respir Crit Care Med 2007;176(10):957-969. doi:10.1164/rccm.200705-664OC

2. 2. Mogayzel PJ Jr, Naureckas ET, Robinson KA, et al. Cystic fibrosis pulmonary guidelines. Chronic medications for maintenance of lung health. Am J Respir Crit Care Med 2013;187(7):680-689. doi:10.1164/rccm.201207-1160oe

3. 3. Stahl M, Wielpütz MO, Ricklefs I, et al. Preventive Inhalation of Hypertonic Saline in Infants with Cystic Fibrosis (PRESIS). A Randomized, Double-Blind, Controlled Study. Am J Respir Crit Care Med 2019;199(10):1238-1248. doi:10.1164/rccm.201807-1203OC

4. 4. Heijerman HGM, McKone EF, Downey DG, et al. Efficacy and safety of the elexacaftor plus tezacaftor plus ivacaftor combination regimen in people with cystic fibrosis homozygous for the F508del mutation: a double-blind, randomised, phase 3 trial [published correction appears in Lancet 2020 May 30;395(10238):1694]. Lancet 2019;394(10212):1940-1948. doi:10.1016/S0140-6736(19)32597-8

5. 5. Middleton PG, Mall MA, Dřevínek P, et al. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor for Cystic Fibrosis with a Single Phe508del Allele. N Engl J Med 2019;381(19):1809-1819. doi:10.1056/NEJMoa1908639

6. 6. Taylor-Cousar JL, Robinson PD, Shteinberg M, Downey DG. CFTR modulator therapy: transforming the landscape of clinical care in cystic fibrosis. Lancet 2023;402(10408):1171-1184. doi:10.1016/S0140-6736(23)01609-4

7. 7. Mogayzel PJ Jr, Naureckas ET, Robinson KA, et al. Cystic Fibrosis Foundation pulmonary guideline. pharmacologic approaches to prevention and eradication of initial Pseudomonas aeruginosa infection. Ann Am Thorac Soc 2014;11(10):1640-1650. doi:10.1513/AnnalsATS.201404-166OC

Los pacientes y sus familias merecen una discusión sensible sobre el pronóstico y las preferencias de atención durante la evolución de la enfermedad, en especial si la función pulmonar disminuye progresivamente.

Una muestra de respeto por los pacientes con fibrosis quística es garantizar que reciban la información y la oportunidad de efectuar elecciones respecto de su vida, incluida una participación sustancial en determinar cómo y cuándo aceptar la muerte.

Cuando sea apropiado, se deben ofrecer cuidados paliativos, incluyendo el control suficiente de los síntomas, para asegurar una atención no agresiva al final de la vida. Una estrategia útil que puede considerar el paciente es aceptar una prueba de tiempo limitado de un tratamiento muy agresivo cuando sea necesario, pero acordar de antemano los parámetros que indicarán cuándo suspender las medidas agresivas (véase Órdenes de no reanimar (DNR, por sus siglas en inglés) y órdenes médicas portátiles).

1. 1. Cystic Fibrosis Foundation Patient Registry 2021 Annual Data Report Bethesda, Maryland 2022 Cystic Fibrosis Foundation. Accedido el 20 de octubre de 2023.